Yakıt Metabolizmasında, Sinyalizasyon ve Terapötiklerde Keton Gövdelerinin Çok Boyutlu Rolleri | El Paso, TX Kayropraktik Doktoru
Alex Jimenez, El Paso'nun Şiropraktörü
Umarım çeşitli sağlık, beslenme ve yaralanma ile ilgili konulardaki blog yayınlarımızdan memnun kalmışsınızdır. Bakıma ihtiyaç duyulduğunda sorularınız varsa lütfen bizi aramada tereddüt etmeyin. Ofisi kendim ara. Office 915-850-0900 - Hücre 915-540-8444 Saygılarımızla. J

Yakıt Metabolizmasında, Sinyalizasyon ve Terapötiklerde Keton Gövdelerinin Çok Boyutlu Rolleri

Keton cisimleri karaciğer tarafından oluşturulur ve glikoz insan vücudunda kolayca bulunmadığında bir enerji kaynağı olarak kullanılır. İki ana keton cismi asetoasetat (AcAc) ve 3-Beta-hidroksibutirat (3HB), aseton ise üçüncü ve en az bol olan keton gövdesidir. Ketonlar her zaman kanda bulunur ve oruç seviyeleri oruç ve uzun süreli egzersiz sırasında artar. Ketogenez organizmaların yağ asitleri ve ketojenik amino asitlerin parçalanması yoluyla keton cisimleri ürettiği biyokimyasal süreçtir.

Keton cisimleri esas olarak karaciğer hücrelerinin mitokondri. Ketogenez, özellikle glikojen gibi diğer hücresel karbohidrat depoları tükendikten sonra, kanda düşük glukoz seviyeleri olduğunda ortaya çıkar. Bu mekanizma, orada olduğunda da oluşabilir is yetersiz miktarda insülin. Keton cisimciklerinin üretimi sonuçta, insan vücudunda yağ asitleri olarak depolanan mevcut enerjiyi sağlamak için başlatılır. Ketogenez, bağımsız olarak düzenlendiği mitokondride oluşur.

soyut

Keton vücut metabolizması fizyolojik homeostazda merkezi bir düğümdür. Bu derlemede ketonların farklı besinlerde organ ve organizma performansını optimize eden ince ayarlı metabolik rolleri nasıl kullandıklarını tartıştık. kalıntılar ve çoklu organ sistemlerinde inflamasyon ve hasardan korur. Geleneksel olarak sadece karbonhidrat kısıtlamasında tutulan metabolik substratlar olarak görülen son gözlemler, karbonhidratlar bol olduğunda keton cisimlerinin hayati metabolik ve sinyalleme aracıları olarak önemini vurgulamaktadır. Sinir sisteminin hastalıkları için bilinen terapötik seçeneklerin bir repertuarını tamamlayan, kanserde keton cisimcikleri için olası roller ortaya çıkmıştır, kalp ve karaciğerde ilgi çekici koruyucu etkenler olduğu gibi, obezite ile ilişkili ve kardiyovasküler hastalıkta terapötik seçenekleri açarlar. Keton metabolizmasındaki ve sinyalizasyondaki tartışmalar, klasik dogmaları çağdaş gözlemlerle uzlaştırmak için tartışılmıştır.

Giriş

Keton cisimleri yaşamın tüm alanları, eukarya, bakteri ve archaea için hayati bir alternatif metabolik yakıt kaynağıdır (Aneja ve diğerleri, 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar ve arkadaşları, 2008). İnsanlarda keton vücut metabolizması, besin yoksunluğunun epizodik dönemleri sırasında beyni beslemek için geliştirilmiştir. Keton cisimleri, β-oksidasyon (FAO), trikarboksilik asit döngüsü (TCA), glukoneojenez, de novo lipogenez (DNL) ve sterollerin biyosentezi gibi önemli memeli metabolik yollarıyla iç içe geçmektedir. Memelilerde, keton cisimleri ağırlıklı olarak FAO kökenli asetil-CoA'dan karaciğerde üretilir ve terminal oksidasyonu için ekstrahepatik dokulara taşınırlar. Bu fizyoloji, yağ asidi mevcudiyetini arttıran ve karbonhidrat mevcudiyetini azaltan nispeten kısa oruç süreleri ile güçlendirilen alternatif bir yakıt sağlar (Cahill GF Jr, 2006; McGarry ve Foster, 1980; Robinson ve Williamson, 1980). Keton vücut oksidasyonu, açlık, açlık, yenidoğan dönemi, egzersiz sonrası, hamilelik ve düşük karbonhidratlı diyetlere bağlılık gibi sayısız fizyolojik durumdaki ekstrahepatik dokularda genel enerji memeli metabolizmasına önemli bir katkıda bulunur. Sağlıklı yetişkin insanlarda dolaşımdaki toplam keton vücut konsantrasyonları normal olarak yaklaşık 100-250 µM ​​arasında sirkadiyen salınımlar sergiler, uzun süreli egzersiz veya 1h açlıktan sonra ~ 24 mM'ye yükselir ve diyabetik ketoasidoz gibi patolojik durumlarda 20 mM kadar yüksek birikir (Cahill) GF Jr, 2006; Johnson ve arkadaşları, 1969b, Koeslag ve arkadaşları, 1980; Robinson ve Williamson, 1980; Wildenhoff ve arkadaşları, 1974). İnsan karaciğeri, günde 300 g keton cisimciği üretmektedir (Balasse ve Fery, 1989), beslenen, aç bırakılmış ve aç bırakılmış durumlardaki 5 - 20% toplam enerji harcaması arasında katkıda bulunmaktadır (Balasse ve diğ., 1978; al., 2016).

Son zamanlardaki çalışmalar, memeli hücre metabolizmasında, homeostasiste ve çok çeşitli fizyolojik ve patolojik durumlardaki sinyallerde keton cisimcikleri için zorunlu rolleri vurgulamaktadır. Beyin, kalp veya iskelet kası gibi ekstrahepatik dokular için enerji yakıtı olarak hizmet etmenin yanı sıra, keton cisimleri sinyal aracıları, protein post-translasyonal modifikasyonun (PTM) sürücüleri ve inflamasyon ve oksidatif stres modülatörleri olarak önemli rol oynarlar. Bu derlemede keton cisimciklerinin pleitropik rollerinin ve metabolizmalarının hem klasik hem de modern görünümlerini sunuyoruz.

Ketone Body M Genel Bakışetabolism

Hepatik ketogenez hızı, yağın düzenlenmiş bir dizi fizyolojik ve biyokimyasal dönüşümleriyle yönetilir. Primer regülatörler, triaçilgliserollerden yağ asitlerinin lipolizini, hepatosit plazma membranına ve oradan nakil, mitokondrilere karnitin palmitoiltransferaz 1 (CPT1), β-oksidasyon spirali, TCA siklus aktivitesi ve ara konsantrasyonlar, redoks potansiyeli ve hormon düzenleyicileri yoluyla taşınmasını içerir. Bu işlemlerin, ağırlıklı olarak glukagon ve insülin [incelenen (Arias ve arkadaşları, 1995; Ayte ve diğerleri, 1993; Ehara ve arkadaşları, 2015; Ferre ve arkadaşları, 1983; Kahn ve arkadaşları, 2005; McGarry ve Foster) 1980; Williamson ve arkadaşları, 1969)]. Klasik ketogenez, β-oksidasyondan türetilmiş asetil-CoA'nın sitrat sentez aktivitesini ve / veya sitrat oluşturmak için yoğunlaşma için oksaloasetat mevcudiyetini aştığı bir yayılma yolu olarak görülür. Üç karbonlu ara maddeler, muhtemelen asetil-CoA tüketimi için oksaloasetat havuzunu genişletme yetenekleri nedeniyle anti-ketojenik aktivite gösterirler, ancak tek başına hepatik asetil-CoA konsantrasyonu ketojenik oranı (Foster, 1967; Rawat ve Menahan, 1975; Williamson) belirlemez. ve arkadaşları, 1969). Ketogenezin hormonal, transkripsiyon ve post-translasyonel olaylar ile düzenlenmesi, ketojenik oranın ince ayarını yapan moleküler mekanizmaları desteklemektedir. kalmak Tamamen anlaşılmamış (bkz. HMGCS2 ve SCOT / OXCT1 Yönetmeliği).

Ketogenez öncelikle hepatik mitokondriyal matrikste toplam yağ oksidasyonu ile orantılı oranlarda meydana gelir. Asil zincirlerinin mitokondriyal membranlar ve β-oksidasyon boyunca taşınmasından sonra, 3-hidroksimetilglutaryil-CoA sentazın (HMGCS2) mitokondriyal izoformu, HMG-CoA oluşturmak için asetoasetil-CoA (AcAc-CoA) ve asetil-CoA'nın yoğunlaşmasını sağlayan kaderi katalize eder. (Şek. 1A). HMG-CoA liyazı (HMGCL), asetil-CoA ve asetoasetat (AcAc) 'i serbest bırakmak için HMG-CoA'yı ayrıştırır ve sonuncusu fosfatidilkoline bağlı mitokondriyal d-βOHB dehidrogenaz (BDH1) ile d-β-hidroksibutirat (d-βOHB)' ye indirgenir. NAD + / NADH-birbirine yakın denge reaksiyonunda (Bock ve Fleischer, 1975; LEHNINGER ve arkadaşları, 1960). BDH1 denge sabiti d-βOHB üretimini desteklemektedir, ancak AcAc / d-βOHB keton cisimlerinin oranı mitokondriyal NAD + / NADH oranı ile doğru orantılıdır ve bu nedenle BDH1 oksidoredüktaz aktivitesi mitokondriyal redoks potansiyelini modüle eder (Krebs ve diğ., 1969; Williamson ve ark. al., 1967). AcAc ayrıca, ketoasidoz (yani, toplam serum keton cisimleri> ~ 1929 mM; AcAc pKa 7, βOHB pKa 3.6) çeken insanlarda tatlı koku kaynağı olan asetona (Pedersen, 4.7) dekarboksilat da yapabilir. Keton cisimlerinin mitokondriyal iç zarı boyunca taşındığı mekanizmalar bilinmemektedir, fakat AcAc / d-βOHB, monokarboksilat taşıyıcılar (hücreler, MCT 1 ve 2, ayrıca 16A aile üyeleri 1 ve 7 olarak da bilinen 2011A ailesi olarak da bilinir) yoluyla hücrelerden salınır. ) ve terminal oksidasyonu için ekstrahepatik dokulara dolaşımda taşınmıştır (Cotter ve arkadaşları, 2012; Halestrap ve Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo ve arkadaşları, 1940). Dolaşımdaki keton cisimciklerinin konsantrasyonları, ekstrahepatik dokulardaki (Harrison ve Long, 1) keton cisimciklerinin bir konsantrasyon gradyanından aşağı taşındığını gösterenlerden daha yüksektir. MCTXNUMX'deki fonksiyon kaybı mutasyonları ketonakidozun spontan nöbetleriyle ilişkili olup keton vücut ithalatında kritik bir rol olduğunu düşündürmektedir.

Keton cisimciklerinin oksidatif olmayan kaderlere potansiyel olarak saptırılması haricinde (keton cisimciklerinin oksidatif olmayan metabolik kaderleri) hepatositler ürettikleri keton cisimlerini metabolize etme yeteneğinden yoksundurlar. Karaciğer tarafından novo sentezlenen keton cisimleri (i) ekstrahepatik dokuların mitokondrilerinde asetil-CoA'ya katabolize edilir; bu, terminal oksidasyonu için TCA döngüsüne (Şekil 1A), (ii) lipojenez veya sterol sentez yollarına yönlendirilir ( Şekil 1B) veya (iii) idrarda atılır. Alternatif bir enerjik yakıt olarak, keton cisimleri kalp, iskelet kası ve beyinde avidly oksitlenir (Balasse ve Fery, 1989; Bentourkia ve arkadaşları, 2009; Owen ve diğerleri, 1967; Reichard ve diğerleri, 1974; Sultan, 1988 ). Ekstrahepatik mitokondriyal BDH1, AcOHB oksidasyonunun ilk reaksiyonunu katalize ederek onu AcAc'ye dönüştürür (LEHNINGER ve arkadaşları, 1960; Sandermann ve arkadaşları, 1986). BDH2'e sadece 20% dizi özdeşliğine sahip bir sitoplazmik d-βOHB-dehidrojenaz (BDH1), keton cisimcikleri için yüksek bir Km sahiptir ve aynı zamanda demir homeostazında da rol oynar (Davuluri ve diğ., 2016; Guo ve diğ., 2006). Ekstrahepatik mitokondriyal matriste AcAc, AcAc-CoA'ya takas bir CoA-yarımının süksinil-CoA'dan, eşsiz bir memeli CoA transferaz, suksinil-CoA: 3-oksoasit-CoA transferaz (SCOT, CoA transferaz; OXCT1 tarafından kodlanan) tarafından, bir yakın denge reaksiyonu yoluyla katalize edilen bir reaksiyon içinde. AcAc-CoA'nın hidroliziyle serbest kalan serbest enerji, AcAc oluşumunu destekleyen süksinil-CoA'nınkinden daha büyüktür. Bu nedenle, keton cisim oksidatif akışı kitlesel etkiye bağlı olarak ortaya çıkar: bol miktarda AcAc kaynağı ve sitrat sentaz yoluyla hızlı asetil-CoA tüketimi SCOT ile AcAc-CoA (+ süksinat) oluşumunu destekler. Özellikle, glukoz (heksokinaz) ve yağ asitlerinin (asil-CoA sentetazları) aksine, keton cisimlerinin (SCOT) oksitlenebilir bir forma aktivasyonu ATP'nin yatırımını gerektirmez. Dört mitokondriyalin herhangi biri tarafından katalize edilen geri dönüşümlü bir AcAc-CoA tiyolaz reaksiyonu thiolases ya ACAA2 (T1 ya da CT olarak bilinen bir enzimi kodlayan), ACAT1 (T2 kodlayan), HADHA ya da HADHB] tarafından kodlanan, TCA döngüsüne giren iki asetil-CoA molekülü verir (Hersh ve Jencks, 1967; Stern ve diğ. 1956; Williamson ve arkadaşları, 1971). Ketotik durumlar sırasında (yani, total serum ketonları> 500 µM), keton cisimleri enerji harcamasına önemli katkıda bulunurlar ve oksidasyonun alınmasını veya doymasını sağlayana kadar dokularda hızla kullanılırlar (Balasse ve diğ., 1978; Balasse ve Fery, 1989; Edmond). ve arkadaşları, 1987). Karaciğerden türetilen keton cisimlerinin çok küçük bir kısmı idrarda kolayca ölçülebilir ve böbrek tarafından kullanım ve geri emilme oranları dolaşımdaki konsantrasyonla orantılıdır (Goldstein, 1987; Robinson ve Williamson, 1980). Yüksek ketotik durumlar sırasında (> plazma 1 mM) ketonüri, ketozisin yarı kantitatif bir raportörü olarak işlev görmesine rağmen, idrar keton cisimciklerinin çoğu klinik tahlilleri AcAc'yi algılar, ancak βOHB'yi (Klocker ve ark., 2013) saptar.

Ketojenik Substratlar ve Hepatosit M Üzerindeki Etkilerietabolism

Ketojenik substratlar yağ asitleri ve amino asitleri içerir (Şekil 1B). Amino asitlerin, özellikle lösinin katabolizması, post-emici durumdaki keton cisimlerinin yaklaşık% 4'ini üretir (Thomas ve diğerleri, 1982). Bu nedenle, keton cisimcikleri oluşturmak için asetil-CoA substrat havuzu esas olarak yağ asitlerinden türetilir, çünkü azalmış karbonhidrat kaynağı durumlarında pirüvat, esas olarak anapleroz, yani ATP'ye bağımlı oksiasetata (OAA), veya malat ile hepatik TCA döngüsüne girer. (MAL) ve asetil-CoA'ya oksidatif dekarboksilasyon (Jeoung ve arkadaşları, 2012; Magnusson ve arkadaşları, 1991; Merritt ve arkadaşları, 2011). Karaciğerde, glukoz ve piruvat, asetil-CoA'ya piruvat dekarboksilasyon maksimal olduğunda bile (Jeoung ve ark., 2012) ketogenezde ihmal edilebilir.

Asetil-CoA, ATP oluşumunun ötesinde, hepatik aracı metabolizmasına, terminal oksidasyonuyla entegre olan çeşitli rolleri de içerir (ayrıca bkz. Keton vücut metabolizmasının entegrasyonu, translasyon sonrası modifikasyon ve hücre fizyolojisi). Asetil-CoA allosterik olarak (i) piruvat karboksilazı (PC) aktive eder, böylece metabolitlerin TCA döngüsüne anaplerotik girişini arttıran bir metabolik kontrol mekanizmasını aktive eder (Owen ve arkadaşları, 2002; Scrutton ve Utter, 1967) ve (ii) piruvat dehidrojenaz Pirüvat dehidrojenazı (PDH) (Cooper ve arkadaşları, 1975) fosforile eden ve inhibe eden kinaz, böylece piruvatın akışını anapleroz yoluyla TCA döngüsüne daha da arttırır. Dahası, havuzu mitokondriyal asetil-CoA'yı taşınabilir metabolitlere dönüştüren mekanizmalarla güçlendirilen sitoplazmik asetil-CoA, yağ asidi oksidasyonunu inhibe eder: asetil-CoA karboksilaz (ACC), asetil-CoA'nın lipojenik substrat olan malonil-CoA'ya dönüşümünü katalize eder. ve mitokondriyal CPT1'in allosterik inhibitörü [incelenmiştir (Kahn ve ark., 2005; McGarry ve Foster, 1980)]. Böylece, mitokondriyal asetil-CoA havuzu hem hepatik ara metabolizmanın temel yönlerini düzenleyen ketogenezin yayılma yolu tarafından düzenlenir ve düzenlenir.

Keton B'nin Oksidatif Olmayan Metabolik FatesleriOdies

Karaciğerden türetilmiş ketonların baskın akıbeti, SCOT-bağımlı ekstrahepatik oksidasyondur. Bununla birlikte, AcAc, mitokondrilerden ihraç edilebilir ve sitoplazmik asetoasetil-CoA sintetaz (AACS, Şekil 1B) ile katalize edilen bir ATP'ye bağımlı reaksiyon ile AcAc-CoA'ya dönüştürülerek anabolik yollarda kullanılabilir. Bu yol beyin gelişimi sırasında ve lactating meme bezi (Morris, 2005; Robinson ve Williamson, 1978; Ohgami ve diğ., 2003). AACS aynı zamanda adipozda da yüksek oranda ifade edilir. doku, ve aktive edilmiş osteoklastlar (Aguilo ve arkadaşları, 2010; Yamasaki ve arkadaşları, 2016). Sitoplazmik AcAc-CoA, ya sterol biyosentezine doğru sitosolik HMGCS1 tarafından yönlendirilebilir ya da iki sitoplazmikle ya bölünebilir. thiolases asetil-CoA'ya (ACAA1 ve ACAT2), malonil-CoA'ya karboksillenmiş ve yağlı asitlerin sentezine katkıda bulunur (Bergstrom ve arkadaşları, 1984; Edmond, 1974; Endemann ve arkadaşları, 1982; Geelen ve arkadaşları, 1983; Webber ve Edmond, 1977).

Fizyolojik önem henüz belirlenmemiş olsa da, ketonlar karaciğerde bile anabolik substratlar olarak hizmet edebilir. Yapay deneysel bağlamlarda, AcAc, yeni sentezlenmiş lipitlerin yarısına ve 75% 'ine kadar katkıda bulunabilir. yeni sentezlenmiş kolesterol (Endemann ve arkadaşları, 1982; Geelen ve arkadaşları, 1983; Freed ve arkadaşları, 1988). AcAc eksik karaciğer yağ oksidasyonundan türetildiği için, AcAc'nin in vivo lipogeneze katkıda bulunma kabiliyeti, fizikolojik önemi olan deneysel validasyonu gerektiren ancak lipid üretimi için yağdan türetilmiş ketonların kullanılabildiği hepatik boş bisiklet döngüsünü ifade eder. uyarlanabilir veya uyumsuz roller (Solinas ve arkadaşları, 2015). AcAc avidly malzemeleri kolesterogenezinDüşük bir AACS Km-AcAc (~ 50 uM) ile beslenen durumda bile AcAc aktivasyonunu desteklemektedir (Bergstrom ve arkadaşları, 1984). Sitoplazmik keton metabolizmasının dinamik rolü, birincil fare embriyonik nöronlarında ve 3T3-L1 türevli adipositlerde, her bir hücre tipinin AACS demonte bozukluğu farklılaşması olarak önerilmiştir (Hasegawa ve arkadaşları, 2012a; Hasegawa ve arkadaşları, 2012b). İn vivo farelerde AACS'nin demonte edilmesi serum kolesterolünü düşürmüştür (Hasegawa ve arkadaşları, 2012c). SREBP-2, kolesterol biyosentezinin ana transkripsiyon düzenleyicisi ve peroksizomudur proliferatör aktive edildi reseptör (PPAR) -γ AACS transkripsiyonudur aktivatörleri ve nörit gelişimi sırasında ve karaciğerde transkripsiyonunu düzenler (Aguilo ve arkadaşları, 2010; Hasegawa ve arkadaşları, 2012c). Birlikte ele alındığında, sitoplazmik keton vücut metabolizması, seçilim koşullarında veya hastalık doğal öykülerinde önemli olabilir, ancak fonksiyon mutasyonlarının kaybı yoluyla primer oksidatif kaderde seçici bozulma durumunda masif hiperketonemi meydana geldiği için karaciğerden elde edilen keton cisimciklerini bertaraf etmek için yetersizdir. SCOT'a (Berry ve arkadaşları, 2001; Cotter ve arkadaşları, 2011).

HMGCS2 ve SCOT / OXCT1 Yönetmeliği

Sitosolik HMGCS'yi kodlayan genden bir mitokondriyal sapması, türlerle hepatik ketogenezi destekleme ihtiyacından ötürü, omurgalı evriminde erkenden meydana gelmiştir. daha yüksek Beyin vücut ağırlık oranlarına (Boukaftane ve arkadaşları, 1994; Cunnane ve Crawford, 2003). İnsanlarda doğal olarak meydana gelen fonksiyon kaybı HMGCS2 mutasyonları hipoketotik hipoglisemiye neden olur (Pitt ve arkadaşları, 2015; Thompson ve arkadaşları, 1997). Sağlam HMGCS2 ekspresyonu hepatositler ve kolonik epitelyum ile sınırlıdır ve ekspresyonu ve enzimatik aktivitesi çeşitli mekanizmalar aracılığıyla koordine edilir (Mascaro ve diğerleri, 1995; McGarry ve Foster, 1980; Robinson ve Williamson, 1980). HMGCS2'i etkileyen fizyolojik durumların tam kapsamı daha fazla açıklama gerektirse de, postnatal erken dönem, yaşlanma, diyabet, açlık veya ketojenik diyetin yutulması sırasında ifadesi ve / veya aktivitesi düzenlenir (Balasse ve Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006). Girard ve arkadaşları, 1992; Hegardt, 1999; Satapati ve arkadaşları, 2012; Sengupta ve arkadaşları, 2010). Fetüste 5 'in Hmgcs2 geninin komşu bölgesinin metilasyonu onunla ters orantılıdır. transkripsiyon, ve doğumdan sonra kısmen tersine çevrilir (Arias ve arkadaşları, 1995; Ayte ve diğerleri, 1993; Ehara ve arkadaşları, 2015; Ferre ve arkadaşları, 1983). Benzer şekilde, hepatik Bdh1 doğumdan sütten kesime kadar artan bir gelişimsel ifade paterni sergiler ve aynı zamanda bir fibroblast büyüme faktörü (FGF) -21-bağımlı şekilde ketojenik diyetle de indüklenir (Badman ve diğ., 2007; Zhang ve diğ., 1989 ). Memelilerde ketogenez, sırasıyla insülin ve glukagonun baskılandığı ve uyarıldığı (McGarry ve Foster, 1977) yüksek oranda yanıt verir. İnsülin yağ dokusu lipolizini baskılayarak substratın ketogenezini yok eder, glukagon ise karaciğer üzerindeki direkt etki yoluyla ketojenik akışı arttırır (Hegardt, 1999). Hmgcs2 transkripsiyonu, insülin-fosfatidilinositol-2-kinaz / Akt yoluyla inhibe edilen ve glukagon-cAMP-p3 sinyallemesi (Arias ve arkadaşları, 300; Hegardt, 1995; Quant ve ark.) Tarafından indüklenen, anti-transkripsiyon faktörü FOXA1999 ile uyarılır. 1990; Thumelin ve arkadaşları, 1993; von Meyenn ve arkadaşları, 2013; Wolfrum ve arkadaşları, 2004; Wolfrum ve arkadaşları, 2003). PPARa (Rodriguez ve ark., 1994), FGF21 (Badman ve ark., 2007) hedefiyle birlikte, açlık veya ketojenik diyetin uygulanması sırasında karaciğerde Hmgcs2 transkripsiyonunu da indükler (Badman ve ark., 2007; Inagaki ve ark., 2007). FeAR'dan neonatal fizyolojiye geçişten önce PPARa'nın indüksiyonu gerçekleşebilirken, FGF21 aktivasyonu, erken neonatal dönemde, histon deasetilazın (HDAC) -3'in (OHo ve ark., 2016) βOHB aracılı inhibisyonu ile tercih edilebilir. PPARα transkripsiyonel aktivitesinin bağımlı inhibisyonu olan mTORC1 (memeli hedefinin, PPAMa transkripsiyon aktivitesi) aynı zamanda Hmgcs1 gen ekspresyonunun (Sengupta ve ark., 2) bir kilit düzenleyicisi ve bir ana sirkadyen osilatör olan karaciğer PER2010, dolaylı olarak Hmgcs2 ekspresyonunu düzenlemektedir (Chavan et al ., 2). Son gözlemler, ekstrahepatik tümör kaynaklı interlökin-2016'in, PPARa supresyonu (Flint ve arkadaşları, 6) yoluyla ketogenezi etkilediğini göstermektedir. Bu gözlemlere rağmen, Hmgcs2016 gen ekspresyonundaki fizyolojik değişimlerin mekanik olarak HMGCS2 protein bolluğuna veya ketojenik oran değişikliklerine bağlı olmadığını belirtmek önemlidir.

HMGCS2 enzim aktivitesi, çoklu PTM'ler aracılığıyla düzenlenir. HMGCS2 serin fosforilasyonu aktivitesini in vitro (Grimsrud ve diğerleri, 2012) ile arttırmıştır. HMGCS2 aktivitesi, süksinil-CoA ve lizin tortusu sukinilasyonu (Arias ve arkadaşları, 1995; Hegardt, 1999; Lowe ve Tubbs, 1985; Quant ve diğerleri, 1990; Rardin ve arkadaşları, 2013; Reed ve diğ. 1975; Thumelin ve arkadaşları, 1993). Hepatik mitokondride HMGCS2, HMGCL ve BDH1 lisin tortuları, NAD + bağımlı deacylase sirtuin 5 (SIRT5) (Rardin ve ark., 2013) hedefleridir. HMGCS2 aktivitesi ayrıca SIRT3 lisin deasetilasyon ile güçlendirilir ve asetillenme ve süksinilleme arasındaki karışma HMGCS2 aktivitesini düzenler (Rardin ve arkadaşları, 2013; Shimazu ve arkadaşları, 2013). Bu PTM'lerin HMGCS2 Km ve Vmax'ı düzenleyebilmelerine rağmen, bu PTM'lerin dalgalanmaları henüz dikkatli bir şekilde haritalanmamıştır ve in vivo ketogenezinin mekanik sürücüleri olarak doğrulanmamıştır.

SCOT, hepatositlerin dışındaki mitokondrileri taşıyan tüm memeli hücrelerinde eksprese edilir. SCOT aktivitesinin önemi ve ketolysis nedeniyle üniforma öldürücü sergileyen SCOT-KO farelerde gösterilmiştir. hyperketonemic doğumdan sonra 48h içinde hipoglisemi (Cotter ve ark., 2011). Nöronlarda veya iskelet miyositlerinde dokuya özgü SCOT kaybı, açlık sırasında metabolik anormallikleri uyarır ancak öldürücü değildir (Cotter ve ark., 2013b). İnsanlarda, SCOT eksikliği yaşamın erken dönemlerinde ağır ketoasidozla, uyuşukluk, kusma ve komaya neden olur (Berry ve ark., 2001; Fukao ve ark., 2000; Kassovska-Bratinova ve ark., 1996; Niezen-Koning ve ark. , 1997; Saudubray ve arkadaşları, 1987; Snyderman ve arkadaşları, 1998; Tildon ve Cornblath, 1972). SCOT geni ve protein ekspresyon düzenleyicileri hakkında hücresel seviyede nispeten az bir miktar bilinmektedir. Oxct1 mRNA ekspresyonu ve SCOT proteini ve aktivitesi ketotik durumlarda, muhtemelen PPAR-bağımlı mekanizmalarla (Fenselau ve Wallis, 1974; Fenselau ve Wallis, 1976; Grinblat ve ark., 1986; Okuda ve ark., 1991; Turko ve ark. 2001; Wentz ve arkadaşları, 2010). Diyabetik ketoasidozda hepatik ketogenez ile ekstrahepatik oksidasyon arasındaki uyumsuzluk, SCOT aktivitesinde bozulma ile şiddetlenir. Kardiyomiyositlerde insülinden bağımsız glukoz taşıyıcının (GLUT1 / SLC2A1) aşırı ekspresyonu ayrıca Oxct1 gen ekspresyonunu inhibe eder ve ketotik olmayan bir durumda ketonların terminal oksidasyonunu aşağı regüle eder (Yan ve ark., 2009). Karaciğerde, Oxct1 mRNA bolluğu, neonatal dönemde (Thorrez ve ark., 122) fetal geçiş sırasında belirgin olan microRNA-3 ve histon metilasyon H27K3me2011 ile baskılanır. Bununla birlikte, postnatal dönemde hepatik Oxct1 ekspresyonunun baskılanması, temel olarak, okside farklılaşmış hepatositlerde daha önceden mevcut olan Oxct1 ekspresyonu kaybından ziyade, karaciğerden Oxct1 eksprese eden hematopoietik progenitörlerin tahliyesine atfedilebilir. Aslında, farklılaşmış hepatositlerde Oxct1 mRNA ve SCOT proteininin ekspresyonu son derece düşüktür (Orii ve diğ., 2008).

SCOT da PTM'ler tarafından düzenlenir. Enzim SIRT3 KO farelerinin beyninde hiper-asetile edilir, ki bu da AcAc bağımlı asetil-CoA üretiminin azalmasına neden olur (Dittenhafer-Reed ve diğerleri, 2015). SCOT'un tirosin kalıntılarının enzimatik olmayan nitrasyonu, aynı zamanda çeşitli diyabetik farelerin kalplerinde bildirilen aktivitesini de zayıflatmaktadır (Marcondes ve arkadaşları, 2001; Turko ve arkadaşları, 2001; Wang ve arkadaşları, 2010a). Tersine, triptofan tortusu nitratasyonu, SCOT aktivitesini arttırır (Brégère ve diğ., 2010; Rebrin ve arkadaşları, 2007). SCOT aktivitesini modüle etmek için tasarlanan kalıntıya özel nitrasyon veya de-nitrasyonun moleküler mekanizmaları mevcut olabilir ve elüsyon gerektirebilir.

Ekstrahepatik Ketogenezdeki Tartışmalar

Memelilerde birincil ketojenik organ karaciğerdir ve sadece hepatosit ve bağırsak epitelyal hücreleri, HMGCS2'in mitokondriyal izoformunu bolca eksprese eder (Cotter ve arkadaşları, 2013a; Cotter ve arkadaşları, 2014; McGarry ve Foster, 1980; Robinson ve Williamson, 1980). . Kompleks polisakaritlerin anaerobik bakteriyel fermentasyonu, memeli popülasyonunda kolon oksilasyonu ya da ketojenez (Cherbuy ve diğ., 1995) için koloniler tarafından absorbe edilen bütirat üretir; bu, kolonosit farklılaşmasında (Wang ve diğerleri, 2016) rol oynayabilir. Bağırsak epitel hücreleri ve hepatositler hariç, neredeyse tüm diğer memeli hücrelerinde HMGCS2 yok, ancak tümör hücrelerinde, merkezi sinir sistemi astrositleri, böbrek, pankreatik β hücreleri, retinal pigment epitel (RPE, ekstrahepatik ketogenez olasılığı artmıştır ) ve hatta iskelet kasında (Adijanto ve arkadaşları, 2014; Avogaro ve arkadaşları, 1992; El Azzouny ve arkadaşları, 2016; Grabacka ve arkadaşları, 2016; Kang ve arkadaşları, 2015; Le Foll ve arkadaşları, 2014; Nonaka ve arkadaşları, 2016; Takagi ve arkadaşları, 2016a; Thevenet ve arkadaşları, 2016; Zhang ve arkadaşları, 2011). Ektopik HMGCS2, net ketojenik kapasite (Cook ve ark., 2016; Wentz ve ark., 2010) içermeyen dokularda gözlenmiştir ve HMGCS2, hücre çekirdeği dahil olmak üzere prospektif ketogenezden bağımsız 'ay ışığı' etkinlikleri sergilemektedir (Chen ve ark. 2016; Kostiuk ve arkadaşları, 2010; Meertens ve arkadaşları, 1998).

Keton gövdelerini okside eden ekstrahepatik bir doku da keton cisimciklerini HMGCS2 bağımsız mekanizmaları aracılığıyla biriktirme potansiyeline sahiptir (Şekil 2A). Bununla birlikte, sabit bir keton vücut konsantrasyonunun, dolaşımda (Cotter ve diğ., 2011; Cotter ve diğ., 2013b; Harrison ve Long, 1940), keton cisimciklerinin aşağıya doğru taşındığının altını çizen hiçbir ekstrahepatik doku yoktur. MCT1 / 2-bağımlı mekanizmalar yoluyla konsantrasyon gradyanı. Görünen ekstrahepatik ketogenezin bir mekanizması, aslında keton oksidasyonunun nispi bozukluğunu yansıtabilir. Ek potansiyel açıklamalar keton vücut formasyonu alanına girer. Öncelikle, de novo ketogenezi tiyolaz ve SCOT'un (Weidemann ve Krebs, 1969) tersine çevrilebilir enzimatik aktivitesi ile meydana gelebilir. Asetil-CoA konsantrasyonu nispeten yüksek olduğunda, AcAc oksidasyonundan normal olarak sorumlu olan reaksiyonlar ters yönde (GOLDMAN, 1954) çalışır. Bir oksidasyondan türetilen ara maddelerin bir TCA döngüsü darboğazı nedeniyle birikmesi durumunda ikinci bir mekanizma oluşur; AcAc-CoA, mitokondriyal 3-hidroksiasil-CoA dehidrojenaz ile katalize edilen bir reaksiyon yoluyla ve ayrıca 3-hidroksibutiril CoA ile l-βOHB-CoA'ya dönüştürülür. fizyolojik enantiyomer d-βOHB'den (Reed ve Ozand, 1980) kütle spektrometrisi veya rezonans spektroskopisi ile ayırt edilemeyen l-βOHB'ye ait deasilaz. L-βOHB, kromatografik olarak veya enzimatik olarak d-βOHB'den ayırt edilebilir ve ekstrahepatik dokularda bulunur, ancak karaciğer veya kanda bulunmaz (Hsu ve arkadaşları, 2011). Hepatik ketojenez sadece d-βOHB üretir, bir BDH substratı olan tek enantiyomer (Ito ve diğerleri, 1984; Lincoln ve diğerleri, 1987; Reed ve Ozand, 1980; Scofield ve arkadaşları, 1982; Scofield ve arkadaşları, 1982) ). Üçüncü bir HMGCS2-bağımsız mekanizma, d-βOHB'yi, özellikle lösin ve lizin gibi amino asit katabolizması yoluyla üretir. Bir dördüncü mekanizma sadece bir etiketleme artefaktına bağlı olduğu ve bu nedenle psödoketojenez olarak adlandırıldığı için açıktır. Bu fenomen, SCOT ve tiyolaz reaksiyonlarının tersine çevrilebilirliğinden kaynaklanır ve ekstrahepatik dokuda keton vücut izleyicisinin izotopik seyreltisine bağlı keton cisimciğinin aşırı tahminine neden olabilir (Des Rosiers ve ark., 1990; Fink ve ark., 1988). . Bununla birlikte, psödoketojenez çoğu bağlamda ihmal edilebilir (Bailey ve ark., 1990; Keller ve ark., 1978). Bir şematik (Şekil 2A), yüksek doku kararlı durumdaki keton konsantrasyonunu dikkate alırken uygulanacak yararlı bir yaklaşımı gösterir.

Böbrek yakın zamanda potansiyel olarak ketojenik bir organ olarak dikkat çekti. Böbreklerin büyük çoğunluğunda, böbrek kandan alınan keton cisimciklerini vücuttan atmak veya yeniden emmek suretiyle karaciğere ait keton cisimcikleridir ve böbrek genellikle bir net keton vücut jeneratörü veya konsantratörü değildir (Robinson ve Williamson, 1980). Klasik bir araştırmanın yazarları, yapay bir deney sisteminde ölçülen minimal böbrek ketogenezinin fizyolojik olarak anlamlı olmadığı sonucuna varmışlardır (Weidemann ve Krebs, 1969). Son zamanlarda, diyabetiklerde renal ketogenez ortaya çıkmıştır. otofaji eksikliği Fare modelleri, ancak metabolik homeostazda çoklu organ kaymalarının çoklu organlar üzerindeki girdiler yoluyla bütünleştirici keton metabolizmasını değiştirmesi daha olasıdır (Takagi ve diğerleri, 2016a; Takagi ve arkadaşları, 2016b; Zhang ve arkadaşları, 2011). Yakın tarihli bir yayın, böbreklerde iskemi-reperfüzyon hasarına karşı koruyucu bir mekanizma olarak renal ketogenezi önermiştir (Tran ve ark., 2016). kesin denge durumu farelerde renal dokunun özlerinden βOHB konsantrasyonları ~ 4-12 mM'de rapor edilmiştir. Bunun test edilebilir olduğunu test etmek için, beslenen ve 24h aç bırakılmış farelerden elde edilen renal ekstraktlarda βOHB konsantrasyonlarını ölçtük. Serum βOHB konsantrasyonları, 100h açlığı ile 2 MM'den 24 mM'ye yükseldi (Şekil 2B), böbrek sabit durum βOHB konsantrasyonları, beslenen durumda yaklaşık 100 MM, ve 1h aç bırakılmış durumda sadece 24 mM'dir (Şekil 2C – E). 45 yıl önce ölçülen konsantrasyonlarla tutarlı gözlemler (Hems ve Brosnan, 1970). Ketotik durumlarda, karaciğerden türetilen keton cisimlerinin renoprotektif olabileceği ancak renal ketogenez için kanıtın daha fazla ispat gerektirdiği muhtemeldir. Gerçek ekstrahepatik ketogenezi destekleyen zorlayıcı kanıtlar RPE'de (Adijanto ve ark., 2014) sunulmuştur. Bu ilgi çekici metabolik dönüşümün, RPE'den türetilmiş ketonların fotoreseptör veya Müller'e akmasına izin vermesi önerilmiştir. glia rejenerasyonunda yardımcı olabilecek hücreler Foto reseptör dış bölüm.

Bir Sinyalizasyon M olarak BOHBediator

Enerjetik olarak zengin olmalarına rağmen, keton cisimcikleri hücresel homeostazda provokatif "kanonik olmayan" sinyal verme rolleri sergiler (Şekil 3) (Newman ve Verdin, 2014; Rojas-Morales ve arkadaşları, 2016). Örneğin, βOHB, histon asetilasyonunu arttıran ve böylece oksidatif stresi azaltan genlerin ekspresyonunu indükleyen Sınıf I HDAC'leri inhibe eder (Shimazu ve diğerleri, 2013). BOHB kendisi oruçlardaki karaciğerlerde lizin kalıntılarında bir histon kovalent modifiye edicidir veya streptozotosin indüklü diyabetik fareler (Xie ve ark., 2016) (ayrıca bkz., keton vücut metabolizmasının entegrasyonu, post-translasyonal modifikasyon ve hücre fizyolojisi ve Keton cisimleri, oksidatif stres ve nöroproteksiyon).

BOHB ayrıca G-protein bağlı reseptörler aracılığıyla bir efektördür. Belirsiz moleküler mekanizmalarla sempatik sinir sistemi aktivitesini bastırır ve inhibe ederek toplam enerji harcamasını ve kalp hızını azaltır. kısa zincirli G'den gelen yağlı asit sinyali protein bağlanmış reseptör 41 (GPR41) (Kimura ve diğ., 2011). BOHB'nin en çok incelenen sinyalizasyon etkilerinden biri, adipoz dokularında (beyaz ve kahverengi) (Tunaru ve ark., 109) eksprese edilen hidrokarboksilik asit GPCR alt-ailesinin bir üyesi olan GPR2A (HCAR2003 olarak da bilinir) ile ilerler ve bağışıklık hücreler (Ahmed ve arkadaşları, 2009). βOHB, d-βOHB, l-βOHB ve butirat ile aktive edilen, ancak AcAc (Taggart ve diğerleri, 109) tarafından aktive edilen GPR50A reseptörünün (EC770® 2005 uM) bilinen tek endojen ligandıdır. GPR109A aktivasyonu için yüksek konsantrasyon eşiği, bir ketojenik diyete, açlığa tutunma veya ketoasidoz sırasında adipoz doku lipolizinin inhibisyonuna yol açarak elde edilir. GPR109A'nın anti-lipolitik etkisi, adeniil siklaz inhibisyonu ile ilerler ve cAMP'yi azaltır, inhibe eder. hormon duyarlı trigliserit lipaz (Ahmed ve arkadaşları, 2009; Tunaru ve arkadaşları, 2003). Bu, ketozisin, esterlenmemiş yağ asitlerinin adipositlerden salınımını azaltarak (Ahmed ve arkadaşları, 2009; Taggart ve arkadaşları, 2005), ketogenez üzerinde modülatör bir fren yerleştirdiği bir negatif geri besleme döngüsü yaratır; lipolizi uyaran sempatik sürüş. Niasin (vitamin B3, nikotinik asit) GRP50A için etkili bir (EC0.1 ~ 109 uM) ligandıdır ve dislipidemiler için on yıllardır etkili bir şekilde kullanılmaktadır (Benyo ve diğerleri, 2005; Benyo ve diğerleri, 2006; Fabbrini ve arkadaşları, 2010a; Lukasova). ve arkadaşları, 2011; Tunaru ve arkadaşları, 2003). Niasin makrofajlarda ters kolesterol taşınmasını geliştirirken ve aterosklerotik lezyonları (Lukasova ve ark., 2011) azaltırken, βOHB'nin aterosklerotik lezyonlar üzerindeki etkileri bilinmemektedir. GPR109A reseptörü koruyucu rol oynasa da ve inme ve nörodejeneratif hastalıklarda ketojenik diyet kullanımı (Fu ve ark., 2015; Rahman ve ark., 2014) arasında ilgi çekici bağlantılar bulunmasına rağmen, GPR109A yoluyla βOHB'nin koruyucu rolü in vivo olarak gösterilmemiştir.

Son olarak, βOHB iştahı ve tokluğu etkileyebilir. Ketojenik ve çok düşük enerji diyetlerinin etkilerini ölçen çalışmaların bir meta-analizi, bu diyetleri tüketen katılımcıların kontrol diyetlerine kıyasla daha yüksek bir tokluk sergilediği sonucuna varmışlardır (Gibson ve ark., 2015). Bununla birlikte, bu etki için makul bir açıklama, iştahı modüle edebilecek ek metabolik veya hormonal elementlerdir. Örneğin, bir kemirgen ketojenik diyeti üzerinde tutulan fareler, benzer kalori alımına rağmen, kontrol ile beslenen farelere kıyasla artan enerji harcaması sergilemiştir ve dolaşımdaki leptin veya beslenme davranışını düzenleyen peptitlerin genleri değiştirilmemiştir (Kennedy ve diğ., 2007). ΒOHB ile iştahı bastırmayı öneren önerilen mekanizmalar arasında hem sinyalizasyon hem de oksidasyon (Laeger ve diğerleri, 2010) bulunur. Sirkadiyen ritim geninin (Per2) ve kromatin immünopresipitasyon çalışmalarının hepatosit spesifik olarak silinmesi PER2'in doğrudan Cpt1a genini aktive ettiğini ve dolaylı olarak Hmgcs2'i regüle ettiğini ve Per2 nakavt farelerinde (Chavan ve arkadaşları, 2016) bozulmuş ketoza yol açtığını ortaya koymuştur. Bu fareler, sistemik βOHB uygulaması ile kısmen restore edilen bozulmuş gıda beklentisi sergiledi. Merkezi sinir sistemini direkt bir βOHB hedefi olarak doğrulamak ve gözlenen etkiler için keton oksidasyonunun gerekip gerekmediğini veya başka bir sinyal mekanizmasının söz konusu olup olmadığını belirlemek için gelecekteki çalışmalara ihtiyaç duyulacaktır. Diğer araştırmacılar, lokal astrosit türevi ketogenez olasılığını, gıda alımının düzenleyicisi olarak ventromedial hipotalamus içinde çağırmışlardır, ancak bu ön gözlemler, genetik ve akı bazlı değerlendirmelerden de faydalanacaktır (Le Foll ve diğerleri, 2014). Açlık ve tokluk, başarısız kilo kaybı girişimlerinde önemli öğeler olduğundan ketoz ile besin yoksunluğu arasındaki ilişki ilgi odağı olmaya devam etmektedir.

Keton Vücut Metabolizmasının Entegrasyonu, Post-Translasyonal Modifikasyon ve Hücre Physiology

Keton cisimcikleri, hücresel metabolizmada önemli rolleri olan (Pietrocola ve ark., 2015) bir anahtar ara ürün olan asetil-CoA havuzlarına katkıda bulunurlar. Asetil-CoA'nın bir rolü, enzimatik olarak katalize edilmiş bir histon kovalent modifikasyonu olan asetilasyon için bir substrat olarak hizmet etmektir (Choudhary ve diğ., 2014; Dutta ve diğ., 2016; Fan ve diğ., 2015; Menzies ve diğ., 2016 ). Birçoğu enzimatik olmayan mekanizmalarla meydana gelebilen çok sayıda dinamik asetile edilmiş mitokondriyal proteinler de hesaplama proteomik çalışmalarından (Dittenhafer-Reed ve arkadaşları, 2015; Hebert ve arkadaşları, 2013; Rardin ve arkadaşları, 2013) ortaya çıkmıştır. Shimazu ve arkadaşları, 2010). Lisin deasetilazlar bir çinko kofaktör kullanırlar (ör. nucleocytosolic HDAC'ler) veya NAD + yardımcı substrat olarak (sirtuins, SIRTs) (Choudhary ve arkadaşları, 2014; Menzies ve arkadaşları, 2016). Asetilproteom, hem hücresel asetil-CoA havuzunun hem algılayıcı hem de efektör görevi görmektedir, çünkü fizyolojik ve genetik manipülasyonlar her biri asetillenmenin küresel olmayan varyasyonlarıyla sonuçlanmaktadır (Weinert ve diğerleri, 2014). Hücre içi metabolitler, lizin tortusu asetilasyonunun modülatörleri olarak hizmet ettiğinden, bolluğu çok dinamik olan keton cisimlerinin rolünü dikkate almak önemlidir.

BOHB, en az iki mekanizma yoluyla bir epigenetik modifiye edicidir. Açlık, kalorik kısıtlama, doğrudan uygulama veya uzun süreli egzersiz ile indüklenen artan βOHB seviyeleri, HDAC inhibisyonunu veya histon asetiltransferaz aktivasyonunu (Marosi ve arkadaşları, 2016; Sleiman ve arkadaşları, 2016) veya oksidatif strese (Shimazu ve arkadaşları, 2013) neden olur. HDAC3'in βOHB inhibisyonu yenidoğan metabolik fizyolojisini düzenleyebilir (Rando ve ark., 2016). Bağımsız olarak, βOHB'nin kendisi doğrudan histon lizin kalıntılarını (Xie ve arkadaşları, 2016) değiştirir. Uzamış oruç veya steptozotosin ile indüklenen diyabetik ketoasidoz histon β-hidroksibütrilasyonu arttırdı. Lizin β-hidroksibütirilleme ve asetilasyon alanlarının sayısı karşılaştırılabilir olmasına rağmen, asetilasyona kıyasla stokiyometrik olarak daha büyük histon-3-hidroksibütrilasyon gözlenmiştir. Farklı genler, farklı hücresel işlevler öneren, histonin lizin-hidroksibüridilleme, asetilasyon veya metilasyona göre etkilenmiştir. Β-hidroksibütrilasyonun kendiliğinden mi yoksa enzimatik mi olduğu bilinmemekle birlikte, keton cisimleri aracılığıyla mekanizmaların aralığını genişleterek transkripsiyonu dinamik olarak etkilemektedir.

Kalori kısıtlaması ve besin yoksunluğu sırasındaki esansiyel hücre reprogramı olayları, SIRT3 ve SIRT5-bağımlı mitokondriyal deasetilasyon ve desuksenilasyonda, sırasıyla karaciğer ve ekstrahepatik dokularda post-translasyonel seviyedeki ketojenik ve ketolitik proteinleri düzenleyebilir (Dittenhafer-Reed ve diğ. 2015; Hebert ve arkadaşları, 2013; Rardin ve arkadaşları, 2013; Shimazu ve arkadaşları, 2010). İşgal edilen alanların stoikiometrik olarak karşılaştırılması, doğrudan metabolik akıdaki değişikliklere bağlı olmamakla birlikte, mitokondriyal asetilasyon dinamiktir ve enzimatik asetiltransferazlardan (Wagner ve Payne, 2013) ziyade asetil-CoA konsantrasyonu veya mitokondriyal pH ile tahrik edilebilir. Keton vücut metabolize edici enzimlerin SIRT3 ve SIRT5 modüle edici aktiviteleri, asetilproteom, süksiniltprome ve diğer dinamik hücresel hedefleri şekillendirmede ketonların karşılıklı rolünü sorgulamaktadır. Gerçekten de, ketogenezin varyasyonları NAD + konsantrasyonlarını yansıttığı için keton üretimi ve bolluğu sirtuin aktivitesini düzenleyebilir, böylece toplam asetil-CoA / süksinil-CoA havuzlarını, açilproteomunu ve dolayısıyla mitokondriyal ve hücre fizyolojisini etkileyebilir. Enzim lizin kalıntılarının p-hidroksibütrilasyonu, hücresel yeniden programlamaya başka bir tabaka ekleyebilir. Ekstrahepatik dokularda, keton vücut oksidasyonu, hücre homeostazındaki benzer değişiklikleri uyarır. Asetil-CoA havuzlarının kompartmantasyonu yüksek düzeyde düzenlenmiş ve geniş bir hücre değişiklikleri yelpazesini koordine ederken, keton cisimciklerinin hem mitokondriyal hem de sitoplazmik asetil-CoA konsantrasyonlarını doğrudan şekillendirebilme kabiliyeti, elüsinasyon gerektirmektedir (Chen ve ark., 2012; Corbet ve diğ. 2016; Pougovkina ve arkadaşları, 2014; Schwer ve arkadaşları, 2009; Wellen ve Thompson, 2012). Asetil-CoA konsantrasyonları sıkı bir şekilde düzenlendiğinden ve asetil-CoA membran impermanı olduğundan, TCA döngüsünde üretim ve terminal oksidasyonu, keton cisimciklerine dönüşüm, mitokondriyal dahil olmak üzere asetil-CoA homeostazını koordine eden sürücü mekanizmalarını dikkate almak çok önemlidir. sitrat'a dönüştürüldükten ve ATP sitrat liyazı (ACLY) ile salıverildikten sonra sitozole karnitin asetiltransferaz (CrAT) veya asetil-CoA yoluyla akıtma. Bu son mekanizmaların hücre asetilproteom ve homeostazdaki ana rolleri, ketogenezisin ve keton oksidasyonunun rollerinin eşleştirilmesini gerektirir (Das ve arkadaşları, 2015; McDonnell ve arkadaşları, 2016; Moussaieff ve arkadaşları, 2015; Overmyer ve diğ., 2015; Seiler ve arkadaşları, 2014; Seiler ve arkadaşları, 2015; Wellen ve arkadaşları, 2009; Wellen ve Thompson, 2012). Genetik olarak manipüle edilmiş modellerin belirlenmesinde metabolomik ve açilproteomiklerde yakınsak teknolojiler hedefler ve sonuçlar belirlemek için gerekli olacaktır.

Keton B'ye Karşı Anti ve Pro-Inflamatuar YanıtlarOdies

Ketoz ve keton cisimcikleri iltihap ve bağışıklık hücresi fonksiyonunu modüle eder, ancak çeşitli ve hatta saygısız mekanizmalar önerilmiştir. Uzun süreli besin yoksunluğu inflamasyonu azaltır (Youm ve ark., 2015), fakat tip 1 diyabetin kronik ketozu pro-inflamatuar bir durumdur (Jain ve ark., 2002; Kanikarla-Marie ve Jain, 2015; Kurepa ve ark., 2012). ). Enflamasyonda βOHB için mekanizmaya dayalı sinyalleşme rolleri ortaya çıkmaktadır, çünkü makrofajlar veya monositler dahil birçok bağışıklık sistemi hücresi, GPR109A'yı bolca eksprese etmektedir. ΒOHB, baskın olarak anti-enflamatuar bir tepki (Fu ve ark., 2014; Gambhir ve ark., 2012; Rahman ve ark., 2014; Youm ve ark., 2015) uygularken, yüksek konsantrasyonlarda keton cisimleri, özellikle AcAc, tetikleyebilir. bir pro-enflamatuar yanıt (Jain ve arkadaşları, 2002; Kanikarla-Marie ve Jain, 2015; Kurepa ve diğ., 2012).

Ateroskleroz, obezite, inflamatuar bağırsak hastalığı, nörolojik hastalık ve kanserdeki GPR109A ligandlarının anti-enflamatuar rolleri gözden geçirilmiştir (Graff ve ark., 2016). GPR109A ekspresyonu diyabetik modellerin RPE hücrelerinde, insan diyabetik hastalarında (Gambhir ve ark., 2012) ve nörodejenerasyon sırasında mikrogliada (Fu ve ark., 2014) arttırılır. EOHB'nin anti-inflamatuar etkileri, RPE'de GPR109A aşırı ekspresyonu ile geliştirilmiştir hücreler, ve GPR109A'nın (Gambhir vd., 2012) farmakolojik inhibisyonu veya genetik nakavtlanmasıyla ortadan kaldırılmıştır. BOHB ve eksojen nikotinik asit (Taggart ve arkadaşları, 2005), hem proinflamatuar proteinlerin (iNOS, COX-2) seviyelerini azaltarak veya salgılanan sitokinleri (TNFa,) azaltarak, TNFa veya LPS ile indüklenen enflamasyonda anti-enflamatuar etkiler sağlar. IL-1y, IL-6, CCL2 / MCP-1), kısmen NF-κB translokasyonunu inhibe ederek (Fu ve arkadaşları, 2014; Gambhir ve arkadaşları, 2012). BOHB, ER stresini ve NLRP3 enflamasyonu azaltır, antioksidatif stres yanıtını aktive eder (Bae ve arkadaşları, 2016; Youm ve arkadaşları, 2015). Bununla birlikte, nörodejeneratif inflamasyonda, GPR109A'ya bağlı βOHB aracılı koruma, MAPK yol sinyalizasyonu (örn., ERK, JNK, p38) (Fu ve diğerleri, 2014) gibi enflamatuar aracıları içermez, ancak COX-1'e bağımlı PGD2 üretimi gerektirebilir. (Rahman ve arkadaşları, 2014). Makrofaj GPR109A'nın iskemik inme modelinde nöroprotektif etki göstermesi gerektiği (Rahman ve ark., 2014), ancak βOHB'nin kemik iliği kaynaklı makrofajlarda NLRP3 inflamasyonu inhibe etme kabiliyetinin GPR109A'dan bağımsız olması ilginçtir (Youm ve ark. 2015). Çoğu çalışma, βOHB'yi anti-enflamatuar etkilere bağlasa da, BOHB, proinflamatuar olabilir ve buzağı hepatositlerinde lipit peroksidasyonunun işaretleyicilerini artırabilir (Shi ve ark., 2014). ΒOHB'nin anti-versus pro-inflamatuar etkileri bu nedenle hücre tipine, βOHB konsantrasyonuna, maruz kalma süresine ve ko-modülatörlerin varlığına veya yokluğuna bağlı olabilir.

ΒOHB'nin aksine, AcAc pro-inflamatuar sinyalleşmeyi aktive edebilir. Yükselmiş AcAc, özellikle yüksek bir glikoz konsantrasyonu ile, bir NADPH oksidaz / oksidatif strese bağlı mekanizma (Kanikarla-Marie ve Jain, 2015) yoluyla endotelyal hücre hasarını yoğunlaştırır. Diyabetik annelerin umbilikal kordlarındaki yüksek AcAc konsantrasyonları yüksek protein oksidasyon oranı ve MCP-1 konsantrasyonu (Kurepa ve ark., 2012) ile korele idi. Diyabetik hastalarda yüksek AcAc, U2002 insan monosit hücrelerinde TNFa ekspresyonu (Jain ve arkadaşları, 1) ve AcAc ile değil, βOHB, indüklenen TNFa, MCP-937 ekspresyonu, ROS birikimi ve azalmış cAMP seviyesi ile korele idi (Jain ve ark. 2002; Kurepa ve arkadaşları, 2012).

Keton cisim bağımlı sinyalleme fenomeni, sadece yüksek keton cisim konsantrasyonları (> 5 mM) ile ve ketonların pro-ya da anti-inflamatuar etkilere bağlandığı pek çok çalışma durumunda, belirsiz mekanizmalarla tetiklenir. Ayrıca, βOHB'nin AcAc'ye karşı inflamasyon üzerindeki çelişkili etkileri ve AcAc / βOHB oranının mitokondriyal redoks potansiyelini etkileme yeteneği nedeniyle, keton cisimciklerinin hücresel fenotipler üzerindeki rollerini değerlendiren en iyi deneyler, AcAc ve βOHB'nin etkilerini değişkenlik açısından karşılaştırmaktadır. oranlar ve değişen kümülatif konsantrasyonlarda [örneğin, (Saito ve arkadaşları, 2016)]. Son olarak, AcAc ticari olarak sadece kullanımdan önce baz hidroliz gerektiren bir lityum tuzu veya bir etil ester olarak satın alınabilir. Lityum katyonu bağımsız olarak sinyal iletim kaskadlarını (Manji ve arkadaşları, 1995) indükler ve AcAc anyonu kararsızdır. Son olarak, rasemik d / l-βOHB kullanılarak yapılan çalışmalar, sadece d-βOHB stereoizomeri AcAc'ye oksitlenebildiğinden, ancak d-βOHB ve l-βOHB'nin her biri GPR109A ile sinyal verebilir, NLRP3 enflamasyonu inhibe edebilir ve lipojenik olarak işlev görebilir. alt-tabakalar.

Keton Organları, Oksidatif Stres ve Nöroproteksiyon

Oksidatif stres tipik olarak aşırı üretim ve / veya bozulmuş eliminasyon nedeniyle ROS'un fazla olarak sunulduğu bir durum olarak tanımlanır. Keton cisimciklerinin rollerini hafifleten antioksidan ve oksidatif stres, hem in vitro hem de in vivo olarak, özellikle nöro-koruma bağlamında geniş ölçüde tarif edilmiştir. Çoğu nöron, yağ asitlerinden yüksek enerjili fosfatları etkili bir şekilde üretmediği gibi, karbonhidratlar kısa sürede sağlandığında keton cisimlerini okside eder, keton cisimciklerinin nöro-koruyucu etkileri özellikle önemlidir (Cahill GF Jr, 2006; Edmond ve diğerleri, 1987; Yang et al., 1987). Oksidatif stres modellerinde, BDH1 indüksiyonu ve SCOT baskılanması, keton vücut metabolizmasının, farklı hücre sinyalizasyonunu, redoks potansiyelini veya metabolik gereklilikleri (Nagao ve diğerleri, 2016; Tieu ve diğ., 2003) sürdürmek üzere yeniden programlanabileceğini göstermektedir.

Keton cisimcikleri, nöronlarda ve kardiyomiyositlerde hücresel hasar, yaralanma, ölüm ve düşük apoptoz derecelerini azaltır (Haces ve arkadaşları, 2008; Maalouf ve diğerleri, 2007; Nagao ve arkadaşları, 2016; Tieu ve arkadaşları, 2003). Çağrılan mekanizmalar çeşitlidir ve her zaman konsantrasyon ile doğrusal olarak ilişkili değildir. AcAc, çok sayıda ROS türünü temizlerken, ancak (d veya l) -βOHB temizleyici ROS (hidroksil anyon) düşük milimolar konsantrasyonları, ancak sadece fizyolojik aralığı aşan konsantrasyonlarda (IC50 20 –67 mM) (Haces ve diğerleri, 2008). Tersine, elektron taşıma zincirinin redoks potansiyeli üzerinde yararlı bir etki, yaygın olarak d-βOHB'ye bağlı bir mekanizmadır. Her üç keton cismi (d / l-βOHB ve AcAc), nöronal hücre ölümünü ve GOS birikimini kimyasal glikoliz inhibisyonu ile tetiklerken, sadece d-βOHB ve AcAc nöronal ATP düşüşünü engelledi. Tersine, bir hipoglisemik in vivo modelde, (d veya l) -βOHB, fakat AcAc, hipokampal lipid peroksidasyonunu engellemiştir (Haces ve arkadaşları, 2008; Maalouf ve diğerleri, 2007; Marosi ve arkadaşları, 2016; Murphy, 2009; Tieu ve arkadaşları, 2003). Bir ketojenik diyetle beslenen farelerin in vivo çalışmaları (87% kcal yağı ve 13% protein), antioksidan kapasitenin nöroanatomik varyasyonunu (Ziegler ve ark., 2003) sergiledi, burada en büyük değişiklikler hipokampüste arttı, glutatyon peroksidaz artışı ve toplam antioksidan kapasiteler.

Ketojenik diyet, keton esterleri (ayrıca ketojenik diyet ve eksojen keton cisimlerinin terapötik kullanımı) veya βOHB uygulaması, iskemik inme modellerinde nöroproteksiyon (Rahman ve ark., 2014); Parkinson hastalığı (Tieu ve arkadaşları, 2003); merkezi sinir sistemi oksijen zehirlenmesi nöbeti (D'Agostino ve arkadaşları, 2013); epileptik spazmlar (Yum ve arkadaşları, 2015); mitokondriyal ensefalomiyopati, laktik asidoz ve inme benzeri (MELAS) epizodlar sendromu (Frey ve ark., 2016) ve Alzheimer hastalığı (Cunnane ve Crawford, 2003; Yin ve ark., 2016). Tersine, yakın tarihli bir rapor, mitokondriyal biyojenez ve antioksidan imzalardaki artışlara rağmen (Lauritzen ve ark., 2016), anormal mitokondriyal DNA onarımının transgenik bir fare modelinde ketojenik bir diyet ile nörodejeneratif progresyonun histopatolojik kanıtlarını göstermiştir. Diğer çelişkili raporlar, yüksek keton vücut konsantrasyonlarına maruz kalmanın oksidatif strese yol açtığını göstermektedir. Yüksek βOHB veya AcAc dozları, nitrik oksit sekresyonunu, lipid peroksidasyonunu, buzağı hepatositlerinde SOD, glutatyon peroksidaz ve katalazın ekspresyonunu azaltırken, sıçan hepatositlerinde MAPK yolağı indüksiyonu, AcAc'ye değil, βOHB'ye (Abdelmegeed ve arkadaşları, 2004; Shi) atfedilmiştir. ve arkadaşları, 2014, Shi ve arkadaşları, 2016).

Bir araya getirildiğinde, çoğu rapor, ROS / süperoksit üretimini inhibe ettiği, lipid peroksidasyonunu ve protein oksidasyonunu önlediği, antioksidan protein seviyelerini artırdığı ve mitokondriyal solunum ve ATP üretimini geliştirdiği (OHMİ ve ark., 2004; Haces), βOHB'yi oksidatif stresin zayıflatılmasına bağlar. ve diğerleri, 2008, Jain ve arkadaşları, 1998, Jain ve arkadaşları, 2002, Kanikarla-Marie ve Jain, 2015, Maalouf ve arkadaşları, 2007, Maalouf ve Rho, 2008, Marosi ve arkadaşları, 2016, Tieu et. al., 2003; Yin ve arkadaşları, 2016; Ziegler ve arkadaşları, 2003). AcAc, oksidatif stresin indüksiyonu ile βOHB'den daha doğrudan korelasyona girerken, bu etkiler her zaman olası pro-inflamatuar yanıtlardan kolaylıkla ayrılmaz (Jain ve ark., 2002; Kanikarla-Marie ve Jain, 2015; Kanikarla-Marie ve Jain. 2016). Ayrıca, pleitropik ketojenik diyetlerin sağladığı belirgin antioksidatif yararın keton cisimcikleri tarafından dönüştürülemeyeceğini ve keton cisimcikleri tarafından sağlanan nöro-koruma sisteminin tamamen oksidatif strese bağlı olmayabileceğini düşünmek önemlidir. Örneğin, glikoz yoksunluğu sırasında, kortikal nöronlarda glukoz yoksunluğunun bir modelinde, βOHB, otofajik akıyı uyardı ve azalmış nöronal ölüm ile ilişkili olan otovasozom birikmesini önledi (Camberos-Luna ve diğerleri, 2016). d-βOHB aynı zamanda HDAC inhibisyonu (Nagao ve arkadaşları, 3; Shimazu ve arkadaşları, 2016) yoluyla prospektif olarak FOXO2013a, SOD, MnSOD ve katalazın kanonik antioksidan proteinlerini de indükler.

Alkolik Olmayan Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAFLD) ve Keton Vücut Metabolism

Obeziteye bağlı NAFLD ve nonalkolik steatohepatit (NASH), Batı ülkelerinde (Rinella ve Sanyal, 2016) en sık görülen karaciğer hastalığı nedenleridir ve NASH kaynaklı karaciğer yetmezliği, karaciğer transplantasyonunun en yaygın nedenlerinden biridir. Hepatosit> 5% 'in karaciğer ağırlığının (NAFL) tek başına triaçilgliserollerin fazla depolanması, dejeneratif karaciğer fonksiyonuna neden olmamakla birlikte, insanlarda NAFLD'ye ilerlemesi, sistemik insülin direnci ve artmış 2 diyabet riski ile ilişkilidir ve patogenezinde kardiyovasküler hastalık ve kronik böbrek hastalığı (Fabbrini ve arkadaşları, 2009; Targher ve arkadaşları, 2010; Targher ve Byrne, 2013). NAFLD ve NASH'in patojenik mekanizmaları tam olarak anlaşılamamıştır ancak hepatosit metabolizması, hepatosit otofaji ve endoplazmik retikulum stresi, hepatik immün hücre fonksiyonu, adipoz doku inflamasyonu ve sistemik inflamatuar mediatörlerin anormalliklerini içermektedir (Fabbrini ve ark., 2009; Masuoka ve Chalasani, 2013). Targher ve arkadaşları, 2010, Yang ve arkadaşları, 2010). Karbohidrat, lipid ve amino asit metabolizmasının pertürbasyonları, insanlarda ve model organizmalarda obezite, diyabet ve NAFLD'ye neden olur ve bunlar (Farese ve diğ., 2012; Lin ve Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel ve Shulman, 2012; Sun ve Lazar, 2013)]. Sitoplazmik lipit metabolizmasında hepatosit anormallikleri, NAFLD'de (Fabbrini ve ark., 2010b) yaygın olarak gözlenirken, yağların oksidatif bertarafını düzenleyen mitokondriyal metabolizmanın rolü, NAFLD patogenezinde daha az belirgindir. Mitokondriyal metabolizmanın anormallikleri, NAFLD / NASH patojenezinde ortaya çıkmakta ve katkıda bulunmaktadır (Hyotylainen ve arkadaşları, 2016; Serviddio ve arkadaşları, 2011; Serviddio ve arkadaşları, 2008; Wei ve arkadaşları, 2008). Genel olarak (Felig ve diğ., 1974; Iozzo ve diğ., 2010; Koliaki ve arkadaşları, 2015; Satapati ve arkadaşları, 2015; Satapati ve diğerleri, 2012; Sunny ve diğerleri, 2011) ama aynı değildir ( Koliaki ve Roden, 2013; Perry ve ark., 2016; Rector ve ark., 2010), iyi niyetli NASH, hepatik mitokondriyal oksidasyon ve özellikle yağ oksidasyonunun gelişiminden önce, obezitede, sistemik insülin direncinde artışa neden olan konsensüs ve NAFLD. NAFLD ilerledikçe, oksidatif kapasite heterojenitesinimünferit mitokondriler arasında bile ortaya çıkmakta ve sonuçta oksidatif fonksiyon bozulmaktadır (Koliaki ve diğerleri, 2015; Rector ve diğerleri, 2010; Satapati ve diğerleri, 2008; Satapati ve diğerleri, 2012).

Ketogenez genellikle hepatik yağ oksidasyonu için bir proksi olarak kullanılır. Hayvan modellerinde ve muhtemelen insanlarda NAFLD ilerledikçe ketogenez bozukluğu ortaya çıkar. Eksiksiz tanımlanmış mekanizmalarla hiperinsülinemi ketogenezi baskılamakta, muhtemelen yağsız kontrollere kıyasla hipoketonemiye katkıda bulunmaktadır (Bergman ve arkadaşları, 2007; Bickerton ve arkadaşları, 2008; Satapati ve diğerleri, 2012; Soeters ve arkadaşları, 2009, Sunny ve ark. 2011; Vice ve arkadaşları, 2005). Bununla birlikte, dolaşımdaki keton vücut konsantrasyonlarının NAFLD'yi öngörme kabiliyeti tartışmalıdır (Männistö ve ark., 2015; Sanyal ve ark., 2001). Hayvan modellerinde güçlü kantitatif manyetik rezonans spektroskopik yöntemler ılımlı insülin direnciyle artmış keton devir hızını ortaya çıkarmış, ancak daha şiddetli insülin direnci ile azalmış oranlar ortaya çıkmıştır (Satapati ve arkadaşları, 2012; Sunny ve diğerleri, 2010). Şişman karaciğerdeki obez insanlarda ketojenik hız normaldir (Bickerton ve ark., 2008; Sunny ve ark., 2011) ve dolayısıyla ketogenez oranları hepatositlerde artan yağ asidi yüküne göre azalır. Sonuç olarak, β-oksidasyondan türetilmiş asetil-CoA, TCA döngüsünde terminal oksidasyonuna, terminal oksidasyonunu artırarak, anapleroz / katapleroz ve oksidatif stres yoluyla fosfoenolpiruvat-güdümlü glukoneojenezi artırabilir. Asetil-CoA ayrıca, mitokondriden, sitrat, lipogenez için bir öncü substrat (Şekil 4) (Satapati ve arkadaşları, 2015; Satapati ve arkadaşları, 2012; Solinas ve arkadaşları, 2015) olarak da ihracata maruz kalır. Ketogenezin insüline daha az duyarlı hale gelmesi veya uzamış obezite ile oruç tutması (Satapati ve ark., 2012) olurken, altta yatan mekanizmalar ve bunun aşağı doğru sonuçları tam olarak anlaşılamamıştır. Son zamanlardaki kanıtlar, mTORC1'in, insulin sinyallemesinin (Kucejova ve ark., 2016) akış aşağısında olabilecek bir şekilde ketogenezi baskıladığını göstermektedir, ki bu da, mTORC1'in, PPARa aracılı Hmgcs2 indüksiyonunu (Sengupta ve arkadaşları, 2010) (aynı zamanda 2) inhibe ettiği gözlemleriyle uyumludur. HMGCS1 ve SCOT / OXCTXNUMX Yönetmeliğine bakınız.

Grubumuzdan yapılan ön gözlemler ketojenik yetmezliğin (Cotter ve ark., 2014) olumsuz karaciğer sonuçlarını göstermektedir. Bozulmuş ketogenezin hipotezini test etmek için, karbonhidrat-replike ve dolayısıyla 'ketojenik olmayan' durumlarda bile, anormal glukoz metabolizmasına katkıda bulunur ve steatohepatiti kışkırtır, hedeflenen antisens oligonükleotidlerin (ASO) uygulanmasıyla belirgin bir ketojenik yetmezlik olan bir fare modelini oluşturduk. Hmgcs2. Standart düşük yağlı beslenen yetişkin farelerde HMGCS2'in kaybı, hafif hiperglisemiye ve yüzlerce hepatik metabolitin üretimini önemli ölçüde artırmıştır. Yetersiz ketogenez ile farelerin yüksek yağlı diyet beslenme, geniş hepatosit yaralanması ve iltihap ile sonuçlandı. Bu bulgular (i) ketogenezin pasif bir taşma yolu değil, hepatik ve entegre fizyolojik homeostazda dinamik bir düğüm olduğunu ve (ii) NAFLD / NASH'ı hafifletmek için ihtiyatlı ketojenik güçlendirme ve düzensiz hepatik glikoz metabolizmasının araştırmaya değer olduğu hipotezlerini desteklemektedir. .

Bozulmuş ketogenez, karaciğer hasarına ve değişmiş glikoz homeostazisine nasıl katkıda bulunabilir? İlk husus, suçlunun ketojenik akının veya ketonların eksikliğinin olup olmadığıdır. Yakın tarihli bir rapor, keton cisimlerinin, n-3 çoklu doymamış yağ asitlerine (Pawlak ve arkadaşları, 2015) yanıt olarak oksidatif strese bağlı karaciğer hasarını hafifletebileceğini düşündürmektedir. Hepatositlerde SCOT ekspresyonu eksikliğinden ötürü, keton cisimciklerinin okside olmadıklarını hatırlatırlar, ancak lipogenezise katkıda bulunabilirler ve oksidasyonundan bağımsız olarak çeşitli sinyalizasyon rollerine hizmet edebilirler (ayrıca bkz. Keton cisimciklerinin non-oksidatif metabolik kaderleri ve βOHB sinyalleme aracı. Hepatosit türevi keton cisimlerinin, stellat hücreleri ve Kupffer hücre makrofajları dahil olmak üzere hepatik asinus içindeki komşu hücre tipleri için bir sinyal ve / veya metabolit olarak işlev görmesi de mümkündür. Sınırlı literatür, makrofajların keton cisimlerini okside edemediğini düşündürmekle birlikte, bu sadece klasik metodolojiler kullanılarak ve sadece periton makrofajları kullanılarak ölçülmüştür (Newsholme ve diğerleri, 1986; Newsholme ve diğerleri, 1987). Kemik iliği kaynaklı makrofajlarda (Youm ve ark., 2015) bol miktarda SCOT ekspresyonu verildiğinde değerlendirme uygundur.

Hepatosit ketojenik akı da sitoprotektif olabilir. Emulasyon mekanizmaları, ketogenezine bağlı olmayabilirken, düşük karbonhidrat ketojenik diyetler, NAFLD'nin iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir (Browning ve arkadaşları, 2011; Foster ve arkadaşları, 2010; Kani ve diğ., 2014; Schugar ve Crawford, 2012). . Bizim gözlemlerimiz hepatosit ketogenezinin TCA siklus akısı, anaplerotik akı, fosfoenolpiruvat türevi glukoneogenez (Cotter ve ark., 2014) ve hatta glikojen devirini geri bildirip düzenleyebildiğini göstermektedir. Ketojenik bozukluk, asetil-CoA'yı, karaciğerde artmış ROS-aracılı sakatlığa bağlanmış olan TCA akısını arttırmaya yönlendirir (Satapati ve arkadaşları, 2015; Satapati ve arkadaşları, 2012); sitotoksikliği kanıtlayabilen de novo sentezlenmiş lipit türlerine karbonun sapmasını zorlar; ve NADH'nin yeniden oksidasyonunu NAD + 'ya (Cotter ve arkadaşları, 2014) (Şekil 4) engeller. Birlikte ele alındığında, göreceli ketojenik yetersizliğin maladaptif hale gelebileceği, hiperglisemiye katkıda bulunacağı, steatohepatitin provoke ettiği ve bu mekanizmaların insan NAFLD / NASH'da etkin olup olmadığı mekanizmalarını ele almak için gelecekteki deneyler gereklidir. Epidemiyolojik kanıtlar, steatohepatitin ilerlemesi sırasında bozulmuş ketogenezi gösterdiği için (Embade ve ark., 2016; Marinou ve arkadaşları, 2011; Männistö ve ark., 2015; Pramfalk ve ark., 2015; Safaei ve ark., 2016) artan terapilerdir. Hepatik ketogenez, tedaviyi kanıtlayabilir (Degirolamo ve arkadaşları, 2016; Honda ve arkadaşları, 2016).

Keton Organları ve Kalp Failure (HF)

400 kcal / kg / gün'ü aşan bir metabolik hız ve 6 –35 kg ATP / günlük bir ciro ile kalp, en yüksek enerji harcaması ve oksidatif talebi olan organdır (Ashrafian ve ark., 2007; Wang ve ark., 2010b). Miyokardiyal enerji döngüsünün büyük çoğunluğu mitokondri içerisinde bulunur ve bu kaynağın% 70'i FAO'dan kaynaklanır. Kalp normal koşullar altında omnivor ve esnektir, ancak patolojik olarak yeniden şekillenen kalp (örn., Hipertansiyon veya miyokard enfarktüsüne bağlı) ve diyabetik kalbin her biri metabolik olarak esnek değildir (Balasse ve Fery, 1989; BING, 1954; Fukao ve diğerleri, 2004). Lopaschuk ve arkadaşları, 2010; Taegtmeyer ve arkadaşları, 1980; Taegtmeyer ve arkadaşları, 2002; Young ve arkadaşları, 2002). Nitekim, fare modellerinde genetik olarak programlı kardiyak yakıt metabolizması anormallikleri kardiyomiyopatiye neden olmaktadır (Carley ve arkadaşları, 2014; Neubauer, 2007). Fizyolojik koşullar altında normal kalpler, keton gövdelerini, yağ asidi ve glikoz oksidasyonu pahasına olmak üzere, doğumlarıyla orantılı olarak okside eder ve miyokardiyum, birim kütle başına en yüksek keton vücut tüketicisidir (BING, 1954; Crawford ve arkadaşları, 2009; GARLAND et al. ., 1962; Hasselbaink ve arkadaşları, 2003; Jeffrey ve arkadaşları, 1995; Pelletier ve arkadaşları, 2007; Tardif ve arkadaşları, 2001; Yan ve diğerleri, 2009). Yağ asidi oksidasyonuna kıyasla, keton cisimleri daha enerjik olarak etkilidir, yatırım yapılan oksijen molekülü başına ATP sentezi için daha fazla enerji sağlar (P / O oranı) (Kashiwaya ve arkadaşları, 2010; Sato ve arkadaşları, 1995; Veech, 2004) . Keton vücut oksidasyonu ayrıca, FAO'dan potansiyel olarak daha yüksek enerji verir, ubikinonun okside olmasına neden olur, bu da elektron taşıma zincirinde redoks açıklığını arttırır ve daha fazla enerji sağlar. sentez yapmak ATP (Sato ve arkadaşları, 1995; Veech, 2004). Keton cisimciklerinin oksidasyonu ayrıca ROS üretimini ve dolayısıyla oksidatif stresi azaltabilir (Veech, 2004).

Ön girişimsel ve gözlemsel çalışmalar, kalpteki keton cisimlerinin potansiyel bir rolünü işaret etmektedir. Deneysel iskemi / reperfüzyon yaralanması bağlamında, keton cisimcikleri muhtemelen kalpte mitokondriyal bolluğun artması veya hayati oksidatif fosforilasyonun yukarı regülasyonuna bağlı olarak potansiyel kardiyoprotektif etkiler yaratmıştır (Al-Zaid ve ark., 2007; Wang ve ark., 2008). arabulucular (Snorek ve arkadaşları, 2012; Zou ve arkadaşları, 2002). Son çalışmalar, insanlarda önceden gözlemleri destekleyen farelerin (Aubert ve ark., 2016) ve insanların (Bedi ve ark., 2016) başarısız kalplerinde keton vücut kullanımının arttığını göstermektedir (BING, 1954; Fukao ve ark., 2000; Janardhan ve arkadaşları, 2011; Longo ve arkadaşları, 2004; Rudolph ve Schinz, 1973; Tildon ve Cornblath, 1972). Dolaşımdaki keton vücut konsantrasyonları kalp yetmezliği hastalarında, dolum basınçları ile doğru orantılı olarak, mekanizmaları ve önemi bilinmeyen gözlemlerde (Kupari ve ark., 1995; Lommi ve ark., 1996; Lommi ve ark., 1997; Neely ve ark. , 1972), ancak kardiyomiyositlerde seçici SCOT eksikliği olan fareler, cerrahi olarak indüklenen basınç aşırı yüklenme hasarına (Schugar ve diğerleri, 2014) yanıt olarak hızlandırılmış patolojik ventriküler yeniden modelleme ve ROS imzaları sergiler.

Diyabet terapisinde son zamanlardaki ilgi çekici gözlemler miyokardiyal keton metabolizması ve patolojik ventriküler yeniden modelleme arasında potansiyel bir bağlantı olduğunu ortaya koymuştur (Şekil 5). Renal proksimal tübüler sodyum / glikoz ko-transporter 2'in (SGLT2i) inhibisyonu, insanlarda dolaşımdaki keton vücut konsantrasyonlarını (Ferrannini ve arkadaşları, 2016a; Inagaki ve arkadaşları, 2015) ve fareleri (Suzuki ve arkadaşları, 2014) arttırır hepatik ketogenez (Ferrannini ve arkadaşları, 2014; Ferrannini ve arkadaşları, 2016a; Katz ve Leiter, 2015; Mudaliar ve arkadaşları, 2015). Çarpıcı bir şekilde, bu ajanlardan en az biri, HF hastaneye yatışını azalttı (örneğin, EMPA-REG OUTCOME çalışmasının ortaya çıkardığı gibi) ve kardiyovasküler mortaliteyi iyileştirdi (Fitchett ve diğerleri, 2016; Sonesson ve diğ., 2016; Wu ve diğ., 2016a). Zinman ve arkadaşları, 2015). Bağlantılı SGLT2i'nin faydalı HF sonuçlarının arkasındaki sürücü mekanizmaları aktif olarak tartışılırken, sağkalım yararı olasılıkla ketozis de dahil olmak üzere ileriye dönük olarak etkilidir, fakat aynı zamanda kilo, kan basıncı, glukoz ve ürik asit seviyeleri, arteriyel sertlik, sempatik sinir sistemi, ozmotik üzerinde de saluental etkiler diürez / azaltılmış plazma hacmi ve artmış hematokrit (Raz ve Cahn, 2016; Vallon ve Thomson, 2016). Birlikte ele alındığında, HF hastalarında veya HF geliştirme riski yüksek olanlarda ketoneminin terapötik olarak arttığına dair tartışma halen tartışmalıdır, ancak klinik öncesi ve klinik çalışmalarda aktif olarak araştırılmaktadır (Ferrannini ve ark., 2016b; Kolwicz ve ark., 2016; Lopaschuk ve Verma, 2016; Mudaliar ve arkadaşları, 2016; Taegtmeyer, 2016).

Kanser B'deki Keton Organlarıiology

Keton cisimcikleri ve kanser arasındaki bağlantılar hızla gelişmektedir, ancak hem hayvan modellerinde hem de insanlarda yapılan çalışmalar çeşitli sonuçlar vermiştir. Keton metabolizması dinamik ve besleyici madde duyarlı olduğundan, hassas rehberli beslenme terapileri potansiyeli nedeniyle kansere karşı biyolojik bağlantı kurmaya başlıyor. Kanser hücreleri hızlı hücre çoğalmasını ve büyümesini (DeNicola ve Cantley, 2015; Pavlova ve Thompson, 2016) korumak için metabolik yeniden programlamaya tabi tutulur. Kanser hücre metabolizmasındaki klasik Warburg etkisi, glikoliz ve laktik asit fermentasyonunun enerjiyi transfer etmede baskın rol oynar ve oksidatif fosforilasyon ve sınırlı mitokondriyal solunuma daha az bağımlılığı telafi eder (De Feyter ve diğerleri, 2016; Grabacka ve diğerleri, 2016; Kang ve arkadaşları, 2015, Poff ve arkadaşları, 2014, Shukla ve arkadaşları, 2014). Glikoz karbonu öncelikle glikoliz, pentoz fosfat yolu ve lipogenez yoluyla, tümör biyokütle genişlemesi için gerekli ara maddeleri temin eder (Grabacka ve arkadaşları, 2016; Shukla ve arkadaşları, 2014; Yoshii ve arkadaşları, 2015). Kanser hücrelerinin glikoz yoksunluğuna adaptasyonu, asetat, glutamin ve aspartat (Jaworski ve arkadaşları, 2016; Sullivan ve arkadaşları, 2015) dahil olmak üzere alternatif yakıt kaynaklarından yararlanma kabiliyeti ile gerçekleşir. Örneğin, pirüvatın sınırlı erişimi, kanser hücrelerinin, hem enerjik hem de anabolik ihtiyaçları koruyarak, glutamin'i asetil-CoA'ya karboksilasyon yoluyla dönüştürme yeteneğini ortaya çıkarmaktadır (Yang ve diğerleri, 2014). Kanser hücrelerinin ilginç bir uyarlaması, bir yakıt olarak asetatın kullanılmasıdır (Comerford ve arkadaşları, 2014; Jaworski ve arkadaşları, 2016; Mashimo ve arkadaşları, 2014; Wright ve Simone, 2016; Yoshii ve arkadaşları, 2015). Asetat, aynı zamanda, tümör hücresi proliferasyonu için kritik olan lipojenez için bir substrattır ve bu lipojenik kanalın kazancı, daha kısa hasta sağkalımı ve daha büyük tümör yükü ile ilişkilidir (Comerford ve diğ., 2014; Mashimo ve diğ., 2014; Yoshii ve diğ. ., 2015).

Kanser olmayan hücreler glikoz yoksunluğu sırasında enerji kaynaklarını glikozdan keton cisimlerine kolayca kaydırırlar. Bu plastisite, kanser hücresi tipleri arasında daha değişken olabilir, ancak in vivo implante edilmiş beyin tümörleri, oksitlenmiş [2,4-13C2] -βOHB'yi çevreleyen beyin dokusuyla benzer bir dereceye kadar oksitlenir (De Feyter ve diğerleri, 2016). 'Ters Warburg etkisi' veya 'iki kompartman tümör metabolizması' modelleri, kanser hücrelerinin, komşu fibroblastlarda tumorOHB üretimini indüklediğini ve tümör hücresinin enerji ihtiyaçlarını karşıladığını varsaymaktadır (Bonuccelli ve ark., 2010; Martinez-Outschoorn ve arkadaşları, 2012). Karaciğerde hepatoselüler karsinom (hepatoma) hücrelerinde ketogenezden keton oksidasyona giden hepatositlerde bir değişim, iki hepatoma hücre hattında (Zhang ve arkadaşları, 1) gözlenen BDH1989 ve SCOT aktivitelerinin aktivasyonu ile tutarlıdır. Gerçekten de, hepatoma hücreleri OXCT1 ve BDH1 eksprese eder ve ketonları okside eder, ancak sadece serum açlıktan öldüğünde (Huang ve ark., 2016). Alternatif olarak, tümör hücresi ketogenezi de önerilmiştir. Ketojenik gen ekspresyonundaki dinamik kaymalar, normal olarak HMGCS2 eksprese eden bir hücre tipi olan kolonik epitelyumun kanserli transformasyonu sırasında sergilenmektedir ve yakın tarihli bir rapor, HMGCS2'in kolorektal ve skuamöz hücreli karsinomlarda kötü prognozun prognostik bir göstergesi olabileceğini önermektedir (Camarero ve ark., 2006; Chen ve diğ., 2016). Bu ilişkinin ketogenezi gerektirdiği veya içerdiği veya HMGCS2'in bir ay aydınlatma fonksiyonu olup olmadığı belirlenir. Tersine, PPARa agonisti fenofibrat tarafından uyarılan melanom ve glioblastoma hücreleri tarafından görünen βOHB üretimi, büyüme durdurması ile ilişkiliydi (Grabacka ve diğerleri, 2016). Kanser hücrelerinde HMGCS2 / SCOT ekspresyonunun, ketojenezinin ve keton oksidasyonunun rollerini karakterize etmek için ileri çalışmalar gereklidir.

Yakıt metabolizması alanının ötesinde, ketonlar son zamanlarda kanser hücresi biyolojisinde bir sinyal mekanizmasıyla ilişkilendirilmiştir. BRAF-V600E + melanoma analizi, onkojenik BRAF'a bağlı bir şekilde (Kang ve arkadaşları, 1) HMGCL'nin OCT2015-bağımlı indüksiyonunu gösterdi. HMGCL büyütme, daha yüksek hücresel AcAc konsantrasyonu ile korele idi, bu da BRAFV600E-MEK1 etkileşimini arttırdı, tümör hücresi proliferasyonunu ve büyümesini yönlendiren bir besleme ileri döngüsünde MEK-ERK sinyalini güçlendirdi. Bu gözlemler, daha sonra bir sinyalleme mekanizmasını destekleyen bir potansiyel ekstrahepatik ketogenezis sorusunu gündeme getirmektedir (aynı zamanda, sinyal verici bir arabulucu olarak βOHB ve ekstrahepatik ketogenezde çelişkiler). AcAc, d-βOHB ve l-βOHB'nin kanser metabolizması üzerindeki bağımsız etkilerini de dikkate almak önemlidir ve HMGCL'yi düşünürken lösin katabolizması da bozulabilir.

Kanser hayvan modellerinde ketojenik diyetlerin (aynı zamanda ketojenik diyet ve eksojen keton cisimciklerinin Terapötik kullanımına bakınız) etkileri çeşitlidir (De Feyter ve diğ., 2016; Klement ve diğerleri, 2016; Meidenbauer ve diğ., 2015; Poff ve diğ. ., 2014; Seyfried ve arkadaşları, 2011; Shukla ve arkadaşları, 2014). Obezite, kanser ve ketojenik diyetler arasındaki epidemiyolojik ilişkiler tartışılırken (Liskiewicz ve ark., 2016; Wright ve Simone, 2016), hayvan modellerinde ve insan çalışmalarında ketojenik diyetler kullanan bir meta-analiz, hayatta kalma üzerinde ketozun büyüklüğüne, diyet başlatılmasının zamanına ve tümör lokasyonuna ileriye dönük olarak yararlar (Klement ve arkadaşları, 2016; Woolf ve arkadaşları, 2016). Pankreatik kanser hücrelerinin keton cisimleriyle (d-βOHB veya AcAc) tedavisi, büyümeyi ve proliferasyonu inhibe etti. ve glikoliz ve ketojenik bir diyet (81% kcal yağ, 18% protein, 1% karbohidrat), in vivo tümör ağırlığı, glisemi ve implante edilmiş kanserli hayvanlarda kas ve vücut ağırlığının artmasına neden olmuştur (Shukla vd., 2014). Benzer sonuçlar, diyette keton takviyesi alan farelerde metastatik bir glioblastoma hücre modeli kullanılarak gözlenmiştir (Poff ve arkadaşları, 2014). Tersine, ketojenik bir diyet (91% kcal yağ, 9% protein) dolaşımdaki βOHB konsantrasyonunu arttırdı ve glisemiyi azalttı, ancak glioma taşıyan sıçanlarda (De Feyter ve arkadaşları, 2016) tümör hacmi veya sağkalım süresi üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Bir glikoz keton indeksi, insanlarda ve farelerde ketojenik diyete bağlı beyin kanseri tedavisinin metabolik yönetimini geliştiren bir klinik gösterge olarak önerilmiştir (Meidenbauer ve diğerleri, 2015). Birlikte ele alındığında, keton vücut metabolizması ve keton cisimciklerinin kanser biyolojisindeki rolleri tetanize edilir, çünkü her biri tedavi edilebilir tedavi seçenekleri sunar, ancak (i) ekzojen keton arasındaki farklar da dahil olmak üzere değişkenlerin bir matrisinden ortaya çıkan net etkiler ile açıklığa kavuşturulmalıdır. Ketojenik diyete karşı cisimler, (ii) kanser hücresi tipi, genomik polimorfizmler, derece ve evre; ve (iii) ketotik duruma maruz kalma süresi ve süresi.

Dr Jimenez Beyaz Coat

Ketogenez, keton cisimcikleri tarafından yağ asitleri ve ketojenik amino asitlerin parçalanması yoluyla yaratılır. Bu biyokimyasal süreç, kan glukozunun bulunmamasına bir cevap olarak oruç tutmanın koşulları altında çeşitli organlara, özellikle de beyne enerji sağlar. Keton cisimleri esas olarak karaciğer hücrelerinin mitokondrilerinde üretilir. Diğer hücreler ketogenezi gerçekleştirebilmelerine rağmen, karaciğer hücreleri kadar etkili değildirler. Mitokondriyada ketogenez meydana geldiğinden, süreçleri bağımsız olarak düzenlenir.

Alex Jimenez DC, CCST Insight

Ketojenik Diyet ve Ekzojen Keton B'nin Terapötik UygulamasıOdies

Ketojenik diyetler ve keton cisimlerinin terapötik araçlar olarak uygulanması da, obezite ve NAFLD / NASH (Browning ve diğ., 2011; Foster ve arkadaşları, 2010; Schugar ve Crawford, 2012) gibi kanserli olmayan bağlamlarda ortaya çıkmıştır; kalp yetmezliği (Huynh, 2016; Kolwicz ve arkadaşları, 2016; Taegtmeyer, 2016); nörolojik ve nörodejeneratif hastalık (Martin ve arkadaşları, 2016; McNally ve Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski ve arkadaşları, 2016; Yang ve Cheng, 2010; Yao ve arkadaşları, 2011); doğuştan metabolizma hataları (Scholl-Bürgi ve arkadaşları, 2015); ve egzersiz performansı (Cox ve arkadaşları, 2016). Ketojenik diyetlerin etkinliği özellikle takdir edilmiştir tedavi Epileptik nöbet, özellikle ilaca dirençli hastalarda. Çoğu çalışma, pediatrik hastalarda ketojenik diyetleri değerlendirmiş ve 50 ayından sonra nöbet frekansında% 3 oranında bir azalmayı ortaya çıkarmıştır, bu da selektif sendromlarda (Wu ve diğerleri, 2016b) daha iyi bir etkinlik göstermiştir. Erişkin epilepside deneyim daha sınırlı olmakla birlikte, semptomatik jeneralize epilepsi hastalarında daha iyi yanıt veren benzer bir azalma görülmektedir (Nei ve ark., 2014). Altta yatan anti-konvulsant mekanizmalar belirsiz olmasına rağmen, azaltılmış glikoz kullanımı / glikoliz, yeniden programlanmış glutamat transportu, ATP'ye duyarlı potasyum kanalı veya adenosin A1 reseptörü üzerindeki dolaylı etki, sodyum kanal izoform ekspresyonunun değiştirilmesi veya leptin dahil olmak üzere dolaşan hormonlar üzerindeki etkileri içerir. Lambrechts ve arkadaşları, 2016; Lin ve arkadaşları, 2017; Lutas ve Yellen, 2013). Olup olmadığı belirsizliğini koruyor. Anti-konvülsan Etki öncelikle keton cisimlerine atfedilebilir veya düşük karbonhidratlı diyetlerin kaskad metabolik sonuçlarından kaynaklanır. Bununla birlikte, keton esterlerinin (aşağıya bakınız) provoke nöbetlerin hayvan modellerinde nöbet eşiğini yükselttiği görülmektedir (Ciarlone ve arkadaşları, 2016; D'Agostino ve arkadaşları, 2013; Viggiano ve arkadaşları, 2015).

Atkins tarzı ve ketojenik, düşük karbonhidratlı diyetler genellikle hoş görülmez, kabızlık, hiperürisemi, hipokalsemi, hipomagnezemi, nefrolitiazise yol açar, ketoasidoz, hiperglisemiye neden olur ve dolaşımdaki kolesterol ve serbest yağ asidi konsantrasyonlarını arttırır (Bisschop ve ark., 2001 Kossoff ve Hartman, 2012; Kwiterovich ve arkadaşları, 2003; Suzuki ve arkadaşları, 2002). Bu nedenlerle, uzun vadeli bağlılık zorluklar doğurmaktadır. Kemirgen çalışmalarda genellikle güçlü bir ketozis provoke eden belirgin bir makrobesin dağılımı (94% kcal yağ, 1% kcal karbonhidrat, 5% kcal protein, Bio-Serv F3666) kullanılır. Bununla birlikte, protein içeriğini arttırmak, 10% kcal'e bile, ketozu önemli ölçüde azaltır ve 5% kcal protein kısıtlaması, karıştırıcı metabolik ve fizyolojik etkiler sağlar. Bu diyet formülasyonu ayrıca kolin tükenmişliğidir, karaciğer hasarına ve hatta ketogeneze karşı duyarlılığı etkileyen başka bir değişkendir (Garbow ve arkadaşları, 2011; Jornayvaz ve arkadaşları, 2010; Kennedy ve arkadaşları, 2007; Pissios ve arkadaşları, 2013; Schugar ve arkadaşları, 2013). Farelerde ketojenik diyetlerin uzun süreli tüketilmesinin etkileri tam olarak tanımlanmamıştır, ancak farelerde yapılan son çalışmalarda, amino asit metabolizması, enerji tüketimi ve insülin sinyallemesi olmakla birlikte, normal hayatta kalma ve farelerde ketojenik diyetler üzerindeki karaciğer hasarı belirteçlerinin yokluğu ortaya çıkmıştır. belirgin bir şekilde yeniden programlandı (Douris ve arkadaşları, 2015).

Ketojenik diyetlere alternatif olan mekanizmalar aracılığıyla ketozu arttıran mekanizmalar arasında, sindirilebilir keton cisimcik prekürsörlerinin kullanımı yer alır. Egzojen keton cisimlerinin uygulanması, normal fizyolojide karşılaşılmayan eşsiz bir fizyolojik durum oluşturabilir, çünkü dolaşımdaki glukoz ve insülin konsantrasyonları nispeten normaldir, hücreler ise glikoz alımını ve kullanımını sağlayabilir. Keton cisimciklerinin kendileri kısa yarı ömürlüdür ve terapötik ketoza ulaşmak için sodyum βOHB tuzunun yutulması veya infüzyonu, istenmeyen bir sodyum yükünü kışkırtır. R / S-1,3-butandiol, d / l-βOHB'yi (Desrochers ve arkadaşları, 1992) elde etmek için karaciğerde kolayca okside olan toksik olmayan bir dialkoldur. Farklı deneysel bağlamlarda, bu doz, en az bir 5h (D'Agostino) için kararlı olan 2 h uygulama içinde 3 mM'ye kadar dolaşımdaki βOHB konsantrasyonlarını veren yedi haftalık süre boyunca farelere veya sıçanlara günlük olarak uygulanmıştır. ve arkadaşları, 2013). R / S-1,3-butanediol (Carpenter ve Grossman, 1983) verilen kemirgenlerde gıda alımının kısmi baskılanması gözlemlenmiştir. Ayrıca, üç kimyasal olarak farklı keton esterleri (KEs), (i) R-1,3-butandiol ve d-βOHB'nin monoester'i (R-3-hidroksibutil R-βOHB); (ii) gliseril-tris-βOHB; ve (iii) R, S-1,3-butanediol asetoasetat diester, aynı zamanda geniş ölçüde araştırılmıştır (Brunengraber, 1997; Clarke ve arkadaşları, 2012a; Clarke ve arkadaşları, 2012b; Desrochers ve arkadaşları, 1995a; Desrochers ve diğ., 1995b; Kashiwaya ve arkadaşları, 2010). Birincinin doğal bir avantajı, bağırsakta veya karaciğerde esteraz hidrolizini takiben, KN molü başına 2 fizyolojik d-βOHB mollerinin üretilmesidir. Güvenlik, farmakokinetik ve tolerans, 3 mg / kg'a kadar olan dozlarda R-714-hidroksibutil R-βOHB'yi tüketen insanlarda en kapsamlı olarak araştırılmış, 6 mM'ye kadar dolaşımdaki d-βOHB konsantrasyonları elde edilmiştir (Clarke ve diğ., 2012a; Cox ve arkadaşları, 2016; Kemper ve arkadaşları, 2015; Shivva ve arkadaşları, 2016). Kemirgenlerde, bu KE kalori alımını ve plazma toplam kolesterolü azaltır, kahverengi adipoz dokusunu uyarır ve insülin direncini artırır (Kashiwaya ve arkadaşları, 2010; Kemper ve arkadaşları, 2015; Veech, 2013). Son bulgular, eğitimli sporcularda egzersiz sırasında R-3-hidroksibutil R-βOHB alımının, iskelet kası glikolizini ve plazma laktat konsantrasyonlarını, intramüsküler triasilgliserol oksidasyonunu ve korunmuş kas glikojen içeriğini azalttığını, hatta birlikte alınan karbonhidrat insülin sekresyonunu (Cox ve arkadaşları, 2016). Bu ilgi çekici sonuçların daha da geliştirilmesi gereklidir, çünkü dayanıklılık egzersiz performansındaki iyileşme, ağırlıklı olarak 2 / 8 deneklerinde KE'ye güçlü bir tepki ile sürülmüştür. Bununla birlikte, bu sonuçlar diğer substratlar üzerinde keton oksidasyonu için bir tercih olduğunu gösteren klasik çalışmaları desteklemektedir (GARLAND ve arkadaşları, 1962; Hasselbaink ve arkadaşları, 2003; Stanley ve arkadaşları, 2003; Valente-Silva ve arkadaşları, 2015), egzersiz sırasında dahil olmak üzere ve eğitilmiş sporcular, ketonları kullanmak için daha fazla prime edilebilir (Johnson ve arkadaşları, 1969a; Johnson ve Walton, 1972; Winder ve arkadaşları, 1974; Winder ve arkadaşları, 1975). Son olarak, eşit kalori alımı (makrobesinler arasında farklı şekilde dağılmış) ve eşit oksijen tüketim oranlarını takiben geliştirilmiş egzersiz performansını destekleyecek mekanizmalar belirlenmeye devam etmektedir. Sıçanların sıçanlarda R-3-hidroksibutil R-βOHB'ye geçici maruziyetin artmış koşu bandı zamanı, geliştirilmiş bilişsel işlev ve ex vivo perfüze kalplerde belirgin bir enerji yararı ile ilişkili olduğu (Murray ve diğerleri, 2016), hayvan çalışmalarından ipuçları ortaya çıkabilir. .

Gelecek perspektif

Bir kez büyük ölçüde yağ yakımından kaynaklanan zehirli emisyonları biriktirebilen bir taşma yolu olarak damgalanmış karbonhidrat kısıtlı devletler ('ketotoksik' paradigma), yeni gözlemler, keton vücut metabolizmasının karbonhidrat yüklü durumlarda bile bir rol oynadığı fikrini desteklemektedir.ketohormetic' hipotez. Keton metabolizmasını manipüle etmek için gerekli olan besinsel ve farmakolojik yaklaşımlar onu çekici bir terapötik hedef haline getirirken, agresif bir şekilde ortaya atılmış ancak hem temel hem de translasyonel araştırma laboratuvarlarında ihtiyatlı deneyler kalmıştır. Kalp yetmezliği, obezite, NAFLD / NASH, tip 2 diyabet ve kanserde keton metabolizmasının rolünün rolünün tanımlanması alanlarında karşılanmamış ihtiyaçlar ortaya çıkmıştır. Keton cisimciklerinin 'kanonik olmayan' sinyalleme rollerinin kapsamı ve etkisi, olası PTM'lerin düzenlenmesi dahil geribesleme ve metabolik ve sinyalleme yollarına ilerler, daha derin bir keşif gerektirir. Son olarak, ekstrahepatik ketogenez, sinir sistemi ve tümörlerde terapötik uçlara ulaşmak için ko-metabolizmayı etkilemek için ilgi çekici parakrin ve otokrin sinyalizasyon mekanizmalarını ve fırsatlarını açabilir.

Teşekkürler

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Dipnotlar

Ncbi.nlm.nih.gov

Sonuç olarak, insan vücudunda yeterince glikoz bulunmadığında, enerji kaynağı olarak kullanılmak üzere karaciğer tarafından keton cisimleri oluşturulur. Ketogenez, özellikle diğer hücresel karbonhidrat depoları tükendikten sonra, kanda düşük glukoz seviyeleri olduğunda ortaya çıkar. Yukarıdaki makalenin amacı, keton cisimlerinin yakıt metabolizmasında, sinyallemede ve terapötiklerde çok boyutlu rollerini tartışmaktı. Bilgilerinizin kapsamı kayropraktik ve omurilik sağlığı ile sınırlıdır. Konuyu tartışmak için, lütfen Dr. 915-850-0900 .

Alex Jimenez'in küratörlüğü

Referanslananlar: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Yeşil Çağrı Şimdi Düğme H .png

Ek Konu Tartışması: Akut Sırt Ağrısı

sırt ağrısı Dünya çapında en sık görülen özürlülük ve kayıp günlerden birisidir. Dokular ofis ziyaretleri için ikinci en yaygın neden olan sırt ağrısı özellikleri, sadece üst solunum yolu enfeksiyonları tarafından sayıca azdır. Nüfusun yaklaşık yüzde 80'i, yaşamları boyunca en az bir kez sırt ağrısı çekecektir. Omurga diğer yumuşak dokular arasında kemikler, eklemler, bağlar ve kaslardan oluşan karmaşık bir yapıdır. Yaralanmalar ve / veya ağırlaştırılmış durumlar gibi fıtıklı diskler, sonunda sırt ağrısı belirtileri yol açabilir. Spor yaralanmaları veya otomobil kazası yaralanmaları sıklıkla sırt ağrısının en sık nedenidir, ancak bazen en basit hareketler ağrılı sonuçlara neden olabilir. Neyse ki, kayropraktik bakım gibi alternatif tedavi seçenekleri, omurga düzeltmeleri ve manuel manipülasyonların kullanımıyla ağrıyı hafifletmeye yardımcı olabilir, sonuçta ağrı rahatlamasını iyileştirir.

karikatür kağıt boyu resmi

EKSTRA EKSTRA | ÖNEMLİ KONULAR: Önerilen El Paso, TX Chiropractor

***