Nrf2 ve Nörodejeneratif Hastalıklar Üzerindeki Etkisini Anlamak | El Paso, TX Kayropraktik Doktoru
Alex Jimenez, El Paso'nun Şiropraktörü
Umarım çeşitli sağlık, beslenme ve yaralanma ile ilgili konulardaki blog yayınlarımızdan memnun kalmışsınızdır. Bakıma ihtiyaç duyulduğunda sorularınız varsa lütfen bizi aramada tereddüt etmeyin. Ofisi kendim ara. Office 915-850-0900 - Hücre 915-540-8444 Saygılarımızla. J

Nrf2 ve Nörodejeneratif Hastalıklar Üzerindeki Etkisini Anlama

Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklar, dünya çapında milyonlarca kişiyi etkiler. Sonuçlar çoğu zaman sınırlı olmasına rağmen, çeşitli nörodejeneratif hastalıkların semptomlarını tedavi etmek için çeşitli tedavi seçenekleri mevcuttur. Araştırma çalışmaları, hem iç hem de dış faktörlerin neden olduğu oksidatif stresin, nörodejeneratif hastalıkların gelişiminde bir neden olabileceğini bulmuştur. transkripsiyon faktörü, Nrf2, oksidatif strese karşı büyük bir savunma mekanizması olarak işlev gördüğü belirlenmiştir. Aşağıdaki makalenin amacı, Nörodejeneratif hastalıklarda Nrf2.

Proteostazın Transkripsiyon Faktörü NRF2 ile Modülasyonu

Nörodejeneratif hastalıklar, spesifik protein agregatlarının birikimine bağlı olup, yaralı beyin ile proteostaz kaybı arasında yakın bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir. Proteostaz, hücrelerin, sinyal yollarının regülasyonunu, gen ekspresyonunu bütünleştiren geniş bir ağ sayesinde proteomun bolluğunu ve katlanmasını kontrol ettiği tüm süreçleri ifade eder. ve protein bozunma sistemleri. Bu gözden geçirme, en alakalı bulguları özetlemeye çalışmaktadır. hakkında transkripsiyon faktörü NRF2 (nükleer faktör (eritroid türevli 2) benzeri 2) tarafından uygulanan proteostazın transkripsiyonel modülasyonu. NRF2, antioksidan hücre cevabının ana düzenleyicisi olarak kabul edilmiştir, ancak şu anda proteostazı korumak için transdüksiyon makinesinin temel bir bileşeni olarak ortaya çıkmaktadır. Tartışacağımız gibi, NRF2 koordineli ve kalıcı bir transkripsiyonel yanıt oluşturmak için yanlış katlanmış protein birikiminden elde edilen acil durum sinyallerini derleyen bir merkez olarak düşünülebilir. Bu, endoplazmik retikulum fizyolojisinin, proteazomun korunmasında rol oynayan genlerin kontrolü ile ilgili NRF2'in fonksiyonları ile elde edilir. ve otofaji.

Anahtar Kelimeler: Nörodejeneratif hastalıklar, Katlanmamış protein cevabı, Proteazom, Ubikuitin, Otofaji, Oksidatif stres

Kısaltmalar

Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716304050

Giriş

Nükleer Faktör (eritroid türevli 2) benzeri 2 (NRF2), günümüzde hücresel homeostazın ana düzenleyicisi olarak kabul edilen bir bazik lösin-fermuar proteinidir. Antioksidan tepki elemanı (ARE) [250], [1], [2], [3], [4] olarak adlandırılan cis-etkili bir arttırıcıyı ortak olarak paylaşan 5 genlerinin bazal ve stresle uyarılabilir ekspresyonunu kontrol eder. Bu genler, faz I, II ve III detoksifikasyon reaksiyonları, glutatyon ve peroksiredoksin / tioredoksin metabolizması, pentoz fosfat yolu ve malik enzim ile NADPH üretimi, yağ asidi oksidasyonu, demir metabolizması ve proteostasis [6] 'e katılır. Bu geniş sitoprotektif işlevler göz önüne alındığında, NRF2'te tek bir farmakolojik isabetin, oksidatif, inflamatuar ve proteotoksik stres dahil olmak üzere, kronik hastalıkların ana suçlularının etkisini hafifletmesi olasıdır. NRF2'in antioksidan savunmanın modülasyonunda rolü ve inflamasyonun çözümü birçok çalışmada ele alınmıştır ([7] 'da gözden geçirilmiştir). Burada, proteostazdaki rolüne, yani protein sentezinin katlanmasına, insan ticaretine ve bozulmasının homeostatik kontrolüne odaklanacağız. Nörodejeneratif hastalıklar bağlamında örnekler verilecektir.

Nörodejeneratif D'de Proteostaz Kaybı NRF2 Aktivitesini Etkileriseases

Nörodejeneratif hastalıkların genel bir özelliği, bazı proteinlerin anormal agregasyonunun ortaya çıkmasıdır. Bu nedenle, α-sinüklein (α-sm) Yanlış katlanmış protein birikintileri, Huntington Parkinson hastalığı (PD), β-amiloid (Ap) Alzheimer hastalığı plaklar ve hiper fosforile tau nörofibriler düğümler (AD), huntingtin (Htt) bulunur protein agregatları çeşitli hücresel üzerinde bir etkiye sahip olabilir, süperoksit dismutaz 1 (SOD1) ve TAR DNA vb bağlayıcı protein amyotrofik lateral skleroz 43 (TDP-43) (ALS), sünger tipi ansefalopatiler prion proteini (PrP), hastalığı (HD), NRF2 seviyelerini ve aktivitesini etkileyebilen yollar.

Düzenlemenin Farklı Katmanları NRF2 Aktivitesini Sıkı Denetle

Fizyolojik koşullar altında, hücreler hızlı ciro nedeniyle düşük NRF2 protein seviyeleri sergilemektedir. Farklı uyaranlara yanıt olarak, NRF2 proteini biriktirilir, çekirdeğe girer ve ARE içeren genlerin transkripsiyonunu arttırır. Bu nedenle, NRF2 protein seviyelerinin yönetimi, pozitif ve negatif giriş sinyallerini bütünleştirmesi gereken bir kilit noktadır. Daha fazla tartışacağımız gibi, NRF2, hızlı ve etkili bir cevabı düzenlemek için çeşitli üst üste gelen mekanizmalar tarafından aktive edilir, ancak diğer taraftan NRF2, muhtemelen ikinci bir fazda, yanıtını kapatmak için inhibe edilebilir.

Klasik bakış açısından, NRF2'in aktivasyonu, oksidan veya elektrofilik bileşiklere hücresel tepkinin bir sonucu olarak düşünülmüştür. Bu bağlamda, ubikuitin E3 ligase adaptör Kelch-benzeri ECH-ilişkili protein 1 (KEAP1) önemli bir rol oynar. Moleküler detaylar 4.1 Bölümünde daha ayrıntılı olarak ele alınacaktır. Kısaca, KEAP1, NRF2 ubikitinasyon ve proteazomal degradasyona yol açan kritik sistein kalıntıları nedeniyle bir redoks sensörü olarak görev yapar. Bu klasik modülasyona ek olarak, NRF2 sinyal olayları ile derinlemesine düzenlenir. Aslında, farklı kinazların NRF2'i fosforile ve düzenlediği gösterilmiştir. Örneğin NRF2, mitojen aktif protein kinazlar (MAPK'ler) tarafından fosforile edilebilir, ancak NRF2 aktivitesine olan katkısı belirsizliğini korur [8], [9], [10], [11]. PKA kinazın yanı sıra bazı PKC izozimleri [12], CK2 [13] veya Fyn [14] fosforilat NRF2 stabilitesini değiştirmektedir. Bizim gruptan Önceki çalışma glikojen sentaz kinse-3β (GSK-3β) nükleer dışlama ve proteasomal bozulması [2], [15], [25], [26], [27], [28], [tarafından NRF29 inhibe ettiği bildirilmiştir 30]. Moleküler detaylar 4.1 Bölümünde ele alınacaktır. Ayrıca, NRF2 diğer düzenleme türlerine de sunulur. Bu, ya NRF2 promoteri içindeki sitozin-guanin (CG) adacıkları metilasyonu ile miR300, miR17a, miR153-27p ve miR142 [5] tarafından inhibe edilir ise Örneğin, CBP / p144 tarafından NRF16 asetilasyonu aktivitesini [2] artar [18].

Protein Agregalarının NRF2 Düzenleyici Mekanizmalara Etkisi

Bu bölümde, yanlış katlanmış protein birikiminin, yukarıda örnek olarak verilen yolların bir kısmını sağlayan NRF2 aktivitesini nasıl etkileyebileceğine odaklanacağız. İlk olarak, protein birikiminin oksidatif hasarla sıkı sıkıya bağlantılı olduğunu düşünmemiz gerekiyor. Gerçekten, yanlış katlanmış protein birikimi ve toplanması, mitokondri ve diğer kaynaklardan (19) reaktif oksijen türlerinin (ROS) anormal üretimini başlatmaktadır. Yukarıda belirtildiği gibi, ROS, KEAP1'in redoks-duyarlı sisteinlerini, NRF2'in salımına, stabilize edilmesine ve nükleer lokalizasyonuna yol açacak şekilde değiştirecektir.

Proteinopatilerle ilgili olarak, NRF2'i etkileyebilen düzensiz sinyalleme olaylarının bir örneği, AD'de GSK-3y'nin hiperaktivasyonu ile sağlanır. TAU kinaz olarak da bilinen GSK-3®, bu mikrotübül ile ilişkili proteinin fosforilasyonuna katılarak, agregasyonu, nörofibriler yumakların oluşumu ve aksonal transportun kesilmesiyle sonuçlanır ([20] 'de gözden geçirilir). Öte yandan, GSK-3®, yukarıda bahsedildiği gibi NRF2 seviyelerini ve aktivitesini önemli ölçüde azaltır. Yaygın olarak kabul edilmemesine rağmen, amiloid kaskadı, toksik Ap oligomerlerinin, TAU hiper-fosforilasyonu ve nöron ölümü [3], [21] ile birlikte GSK-22y aktivitesini arttırdığını önermektedir. A'nın GSK3-β aktivitesini nasıl geliştirdiğini açıklayan farklı modeller vardır. Örneğin, Aβ insülin reseptörüne bağlanır ve N-terminal Ser3 kalıntısında [3] fosforilasyon ile etkisiz hale getirilen GSK-9'in sürdürülmesi için çok önemli olan PI23K ve AKT sinyal yollarını inhibe eder. Diğer taraftan, ekstraselüler Aβ, WNT sinyallemesini [24] bloke ederek ve tekrar aktif GSK-3® salgılanmasına yol açan, Kıvrılmış reseptörlerle etkileşir. Özet olarak, Aβ birikimi, GSK-3'in anormal hiperaktivasyonuna yol açarak, uygun bir NRF2 yanıtını bozar.

Aşağıdaki bölümde tartışıldığı gibi, yanlış katlanmış proteinler, sırasıyla NRF2 [31], [8], [9], [10], [11] düzenleyen PERK ve MAPK'ların aktivasyonuna yol açmaktadır. Ayrıca, çeşitli proteinopatilerde [300] disregüle CBP / p32 aktivitesi bildirilmiştir ve AD beyinlerinde DNA metilasyonunda global bir azalma da [33] olarak gösterilmiştir, bu nedenle bu bulguların NRF2 regülasyonunda uygunluğunu araştırmak için temeller sağlanmıştır.

Biz ve diğerleri immunoblot ve her iki PD ve AD hastalarında bir NRF2 protein düzeylerindeki artış ve bu gibi heme oksijenaz 1 (HMOX1), NADPH kinon oksidaz 1 (NQO1), p62 gibi hedefleri, bazı nekropsilerde gözlemledik imünohistokimya [34], [35], [36], [37], [38], [39]. Bu hastalıklarda NRF2'in yukarı regülasyonu, hastalıklı beynin homeostatik değerleri geri kazanması için başarısız bir girişim olarak yorumlanır. Bununla birlikte, başka bir çalışma NRF2'in AD hipokampal nöronların sitoplazmasında ağırlıklı olarak lokalize olduğunu ve beyinde [2] azalmış NRF40 transkripsiyonal aktiviteye işaret ettiğini göstermiştir. Bu gözlemlerin eşitsizliğinin, nörodejenerasyonun ilerleyen aşamaları boyunca NRF2'i kontrol eden faktörlerdeki değişikliklerle ilişkili olduğu düşünülebilir.

Üç ana sistem, proteostaza, yani katlanmamış protein tepkisine (UPR), ubikuitin proteazom sistemine (UPS) ve otofajiye katkıda bulunur. Daha sonra, protein türevleri ile protein türevleri tarafından aktive edilen acil durum sinyallerini bağlayan bir hub olarak NRF2'i öngörmek için kanıtlar sunuyoruz.

NRF2 Unfolded Protein R'ye Katıldıesponse (EPD)

UPR'ye Yanıt Olarak NRF2 Aktivasyonu

ER katlama oksidatif protein aynı yollarla bir dizi ile tahrik edilir, en çok disülfid verici olarak protein disülfid-izomeraz (PDI) ve (memelilerde ERO1α ve ERO1β) 1 oxidoreductin sulfhidril oksidaz, endoplazmik içerir olan muhafaza. Kısaca, PDI, kendi sistein aminoasitlerinin indirgenmesi ve oksidasyonu nedeniyle, katlandıklarında proteinler içindeki sistein kalıntıları arasındaki disülfid bağlarının oluşumunu ve kopmasını katalize eder. PDI, disülfid bağlarını PDI [1] içine tekrar veren ERO41 temizlik enziminin etkisi ile geri dönüştürülür. Moleküler oksijen, üretilen her disülfid bağı için [1] stokiyometrik miktarlarda hidrojen peroksit üreten ERO42'in terminal elektron alıcısıdır. Peroksidazlar (PRX4) ve glutatyon peroksidazlar (GPX7 ve GPX8), ER'de hidrojen peroksitin azaltılması için anahtar enzimlerdir. Bu oksido indirgeyici sistem düzgün çalışmadığında, ER'de yanlış katlanmış proteinlerin anormal birikimi oluşur ve ER homeostazı [43] yeniden oluşturmak için açılmamış protein tepkisi (UPR) sitoplazmaya ve çekirdeğe iletilir. Ökaryotlarda ER stresinin algılanması için üç membran ilişkili protein tanımlanmıştır: transkripsiyon faktörü 6 (ATF6), pankreatik ER eIF2a kinaz (PERK, ayrıca çift zincirli RNA-aktive protein kinaz benzeri ER kinaz) ve inositol gerektiren kinase1 (IRE1). Her bir sensörün lümen alanı, bir 78 kDa şaperonu olarak adlandırılan glikoz regüle edilmiş proteine ​​(GRP78 / BIP) bağlanır. BIP, açılmamış proteinleri bağlamak için ER stresinden ayrılarak, üç sensörün [44] aktivasyonuna yol açar.

NRF2 ve onun homologu NRF1, antioksidan yanıtla da ilişkilidir, UPR'nin çekirdeğe transdüksiyonuna katılır. NRF1 durumunda, bu protein ER membranında bulunur ve deglikosilasyon veya bölünme üzerine nükleer translokasyona uğrar. Daha sonra UPR aktivasyonu, NRF1'in işlenmesine ve nükleer bölmedeki sonuçtaki parçanın nükleer birikmesine yol açar. Bununla birlikte, bu NRF1 fragmanının ARE içeren genlerini transaktive etme yeteneği hala tartışılmaktadır [45].

Glover-Kesici ve yardımcıları, farklı ER stresörlerine sahip C. elegans, SKN-2'in NRF1 ortologunun aktivasyonunu gösterdi. Artmış SKN-1 ifadesi, IRE1 veya PERK solucan ortologları [46] dahil olmak üzere farklı UPR medyatörlerine bağımlıdır. PERK-eksik hücrelerde, bozulmuş protein sentezi, endojen peroksitler birikimine ve ardından apoptoza [47] yol açar. PERK tarafından bu peroksitlerden korunmak için PERK tarafından kullanılan efektör, PERF'in Ser2'de NRF2'i fosforile ettiği ve dolayısıyla KEAP40 [1] ile bozunmasını önlediği bildirildiği için NRF31 olabilir. ASK1'in indüksiyonunun, bu yolda, IRE2'in [1] TRAF48 aracılı kinaz hareketiyle de bir rol oynaması muhtemeldir. NRF2'in düzenlenmesindeki MAPK'lerin rolü hala tartışmalı olsa da, yakın zamanda IRE1-TRAF2-ASK1-JNK yolunun NRF2 [49] 'ı (Şekil 1) aktive edebileceği ileri sürülmüştür. İlginç bir şekilde, C. elegans ve insan hücrelerinde, yeni kanıtlar, IRE1 kinazın aktivasyon döngüsündeki sistein sülfenilizasyonunun, IRE1-aracılı UPR'yi inhibe ettiğini ve NRF38 tarafından yönlendirilen bir p2 antioksidan yanıtını başlattığını göstermektedir. Veriler IRE1'in p38 ve NRF2 [50] 'u aktive eden sitoplazmik bir sentinel olarak eski bir işlevi olduğunu göstermektedir.

UPR tarafından NRF1 Şekil 2 Yönetmeliği. Endoplazmik retikulum içinde katlanmamış veya yanlış katlanmış proteinlerin birikmesi açılmamış protein tepkisini (UPR) başlatabilir. İlk olarak, şaperon BIP açılmamış / yanlış katlanmış proteinleri bağlamak için IRE1 ve PERK ER sensörleri intraluminal alanından salınır. Bu, sitosolik alanlarının dimerizasyonunu ve trans-oto-fosforilasyonunu sağlar. PERK aktivasyonu, Ser2'te doğrudan NRF40 fosforilasyonu ile sonuçlanır, bu da nükleusa NRF2 translokasyonuna ve hedef genlerin aktivasyonuna yol açar. IRE1 aktivasyonu, TRAF2'in işe alınmasını takiben ASK1 ve JNK fosforilasyonu ve aktivasyonunu indükler. JNK'nin NRF2'i fosforile ve aktive ettiği bildirildiğinde, IRE1 aktivasyonunun artmış NRF2 aktivitesine yol açacağını düşünmek mantıklıdır.

UPR indüksiyonu üzerine birçok çalışma, protein glikozilasyon tunikamisin inhibitörü ile gerçekleştirilmiştir. NRF2, tunikamisinin neden olduğu apoptotik hücre ölümünün [31] önlenmesi için gerekli gibi görünmektedir ve bu koşullar altında aktivasyonu KEAP1 [51] 'un otofajik degradasyonu tarafından yönlendirilmektedir. Buna göre, murTC-2 hücrelerinde murTC-6 hücrelerinde NRF10 ekspresyonunun shRNA aracılı susturulması, bir murin insülinoma β-hücre çizgisi, tunikamisin kaynaklı sitotoksisiteyi önemli ölçüde arttırdı ve pro-apoptotik ER stres markörü CHOP2'in ekspresyonunda bir artışa yol açtı. Diğer taraftan, 1,2-ditiyol-3-tiyon (D3T) ile NRF10 aktivasyonu, tunikamisin sitotoksisitesini azaltmış ve CHOP52 ve PERK [2] ifadesini zayıflatmıştır. İlginç olarak, tunikamisin sistemik uygulamasına gönderilen olfaktör nöronlar, CHOP, BIP, XBP1 [53] gibi diğer UPR-üyeleri ile paralel olarak NRF2'i arttırmıştır. Bu sonuçlar, in vivo çalışmalara genişletildi, sıçanlarda tunikamisin lateral ventriküler infüzyonu, hipokampusta PERK ve NRF42 ekspresyonunun indüklediği önemli bilişsel eksiklikler, artmış TAU fosforilasyonu ve Aβ54 tortuları [XNUMX] ile birlikte ortaya çıktı.

NRF2, ER Fizyolojisinin Bakımı İçin Anahtar Genleri Düzenler

ER lümen, disülfür kimyasını korumak için sitoplazmadan bol miktarda GSH tedarikine ihtiyaç duyar. NRF2, sistin / glutamat transportu, γ-glutamat sistein sintetaz (γ-GS), glutamat-sistein ligaz katalitik ve modülatör alt birimleri (GCLC ve GCLM), glutatyon redüktaz (GR) ve beyindeki GSH metabolizmasının kritik enzimlerini modüle eder. glutatyon peroksidaz (GPX) ([55] 'da gözden geçirilmiştir). NRF2'in ER'de GSH'nin korunmasındaki yeri, NRF2'in farmakolojik veya genetik aktivasyonunun, GCLC / GCLM yoluyla GSH sentezinin artmasıyla sonuçlanırken, bu enzimlerin NRF2-demonte edilmesiyle ekspresyonunun inhibe edilmesinin hasarlı bir birikime neden olduğu ile desteklenmektedir. ER içindeki proteinler UPR aktivasyonuna [56] yol açar.

C. elegans, UPX hedef genlerinin birkaç bileşeni, Ire1, Xbp1 ve Atf1 dahil olmak üzere SKN-6 tarafından düzenlenmiştir. NRF2, memelilerde birkaç peroksidaz (PRX) ve glutatyon peroksidaz (GPX) geninin ekspresyonunu yukarı regüle etmesine rağmen [57] 'de gözden geçirilmiştir, sadece GPX8, KDEL geri kazanım sinyalini [58] barındıran iyi bilinen bir ER lokalize enzimdir. GPX8'in kaybı, UPR aktivasyonuna, ERO1α'dan türetilmiş hidrojen peroksidin sitosol ve hücre ölümüne sızmasına neden olur. ERO1α aktivitesinden türetilen hidrojen peroksit, GPX8 ve PRX4 [59] 'un uyumlu eyleminden ötürü ER'den sitoplazmaya yayılamaz. Bu bağlamda, vahşi tip ve NRF2-null farelerin dokusundan RNA kullanılarak antioksidan savunma yolu gen ekspresyon dizisinin bir analizi, GPX8 ifadesinin NRF2 [60] yokluğunda aşağı regüle edildiğini ortaya çıkarmıştır. Buna paralel olarak, miyeloproliferatif neoplazmlar, polisitemi veya miyelofibrozis hastalarından alınan hasta örneklerinden transkriptome analizi, aynı zamanda oksidatif stres ve düşük dereceli kronik inflamasyon ile ilişkili hastalıklar, kontrol özneleri [2] ile karşılaştırıldığında hem NRF8 hem de GPX61'in daha düşük ekspresyon seviyelerini gösterir. Henüz insan beyninin korunmasında GPX8'i içeren çalışmalar bulunmamaktadır, ancak farelerde bir transkriptome analizi Parkinsonian toksini MPTP'ye [8] yanıt olarak kompansatör GPX62 artışını göstermektedir.

Nörodejeneratif D'de UPR Disregülasyonunda NRF2'in Etkisiiseases

PDI enzimlerinin bozulması ve UPR'nin kronik aktivasyonu, nörodejenerasyonu başlatır veya hızlandırabilir. Hastalıktan etkilenen nöronlar, nörodejeneratif hastalıkların yanı sıra post-mortem insan dokularının hayvan modelleri, bu bozuklukların çoğunda UPR-işaretleyicilerinin yukarı-regülasyonunu kanıtlamıştır. Nörodejeneratif hastalıklarda PDI / UPR yolağının değişimi [63] 'de iyi bir şekilde gözden geçirilmiştir, ancak beyin post-mortem örneklerinden aşağıdaki belirtiler dikkate alınmalıdır. PDI seviyeleri, dolanmayan nöronlarda ve AD ve PD hastalarının Lewy Organlarında sırasıyla [64], [65] artmıştır. PDI ve ERP57, ALS hastalarından ve CJD deneklerinden [66], [67], [68] beyinlerden BOS'ta yukarı doğru düzenlenmiştir. BIP, PERK, IRE1 ve ATF6, AD, PD veya ALS [69], [70], [71], [67] hastalarından alınan örneklerde yüksektir. BIP, CHOP ve XBP1, postmortem beyin örneklerinde HD'den [72], [73] yükselmiştir. Ayrıca, CJD hastalarından korteks dokularında ERP57, GRP94 ve BIP'nin yukarı regülasyonu [74] bulundu. Tamamen, bu kanıt, beyin parankimindeki yanlış katlanmış proteinlerin birikiminin, UPR'nin zararlı ve kronik bir aktivasyonuna yol açtığını ortaya koymaktadır. İlginç bir şekilde, NRF2'in ADK tarafından erken AD'de aktivasyonunu bağlayan yeni bir çalışma vardır. Bu çalışmada yazarlar, NRF2 ve UPR'deki oksidatif stres aracılı değişikliklerin AD patogenezinde erken periyodik olayları insan periferik kan hücrelerini ve farklı hastalık evrelerinde AD transgenik fare modelini kullanarak oluşturabileceğini analiz etmişlerdir. Hafif bilişsel bozukluğu olan bireylerden izole edilen insan periferik kan mononükleer hücrelerinde artmış oksidatif stres ve artmış pSer40-NRF2 gözlenmiştir. Ayrıca hafif bilişsel bozukluğu ve hafif AD olan bireylerden bu hücrelerde bozulmuş ER kalsiyum homeostazisi ve yukarı regüle ER-stres belirteçleri bildirmişlerdir [75].

NRF2'in karşılıklı düzenlenmesi ve Ubikuitin Proteazom Sistem (GÜÇ KAYNAĞI)

UPS, NRF2 Protein Düzeylerini Yönetir

KGK hasarlı veya yanlış katlanmış proteinlerin bozulmasına katılır ve sitosol ve çekirdek içindeki kilit düzenleyici moleküllerin seviyelerini kontrol eder. Bu sistemin merkezi çekirdeği 20S olarak adlandırılan bir proteolitik aktif kompleksi içeren büyük bir çok bölünmüş enzimdir. 20S çekirdek proteazom, katlanmamış proteinleri bozar, ancak farklı düzenleyici protein komplekslerine bağlanma, substrat spesifitesini ve aktivitesini değiştirir. [19] Örneğin, 20S çekirdeğe bir ya da iki 26S düzenleyici alt birimlerin eklenmesi 76S proteazomu teşkil eder ve bu da doğal katlanmış proteinler [77] yönelik özgüllük değiştirir. Proteazomal bozulma, ubikuitinin kovalent bağlanmasına ihtiyaç duyar. Ubiquitin konjugasyonu üç aşamalı bir kaskad mekanizması ile devam eder. Birincisi, ubikitin aktive edici enzim E1, bir ATP gerektiren reaksiyonda ubikuitini aktive eder. Daha sonra, bir E2 enzimi (ubikuitin-taşıyıcı protein veya ubikuitin-konjuge edici enzim), aktive edilmiş ubikuitini E1'ten, E3 adlı ubiquitin-protein ligaz ailesinin bir üyesine spesifik olarak bağlanan substrata aktarır. Ubikuitinli proteinin tam kaderi ubikuitin zincirinin yapısına bağlı olmasına rağmen, bu işlem genellikle 26S proteazomunun [78] bozulmasıyla sonuçlanır.

E3-ligaz KEAP1, NRF2'in bilinen en iyi inhibitörüdür. KEAP1 düzenlemesinin mekanizması, NRF2 seviyelerinin oksidan dalgalanmalara nasıl uyum gösterdiğini zarif bir şekilde açıklamaktadır. Bazal koşullar altında, yeni sentezlenen NRF2, bir NRF1 molekülünü düşük (aspartat, lösin, glisin; DLG) ve yüksek (glutamat, treonin, glisin, glutamat; ETGE) afinitesi olan iki amino asit sekansına bağlayan homeomer KEAP2 tarafından yakalanır. KEAP1 ile etkileşim, NRF2'in CULLIN3 / RBX1 protein kompleksine sunulmasına yardımcı olmakta, bunun sonucunda, ubikitinasyon ve müteakip proteazomal degradasyon ortaya çıkmaktadır. Bununla birlikte, KEAP1'in redoks modifikasyonu, CULLIN2 / RBX3 tarafından temsil edilen UPS'e NRF1'in sunulmasını engellemiştir. Sonuç olarak, yeni sentezlenen NRF2, KEAP1-bağımlı degradasyondan kaçar, çekirdeğinde birikir ve ARE içeren genleri [79], [80], [81], [82] 'u aktive eder.

E3-ligaz adaptör β-TrCP ayrıca, GSK-2® tarafından NRF3'in fosforilasyonu ile ilgili sinyalleme olaylarına katılan bir homodimerdir. Bu kinaz, β-TrCP tarafından tanınan ve bir CULLIN2 / RBX1 kompleksi ile proteazom bozunması için etiketlenen bir bozulma alanı oluşturmak için NRF1'in spesifik serin kalıntılarını (aspartat, serin, glisin, izolösin serin; DSGIS) fosforile eder. Bu degronda GSK-3® tarafından fosforile edilen spesifik amino asitlerin tanımlanması, Neh6 alanı, 2D-jel elektroforezi [15], [26] ve kütle spektroskopisi [83] 'in bölgeye yönelik mutajenezinin bir kombinasyonu ile gerçekleştirilmiştir. Sonuç olarak, GSK-3y'nin GSK-3 izoformlarına karşı yüksek derecede seçici ilaçlar veya siRNA'larla inhibe edilmesi, NRF2 protein seviyelerinde bir artışa neden olmuştur. Benzer sonuçlar R-TrCP izoformları 1 ve 2'a karşı siRNA'lar ile bulunmuştur. GSK-2β inhibisyonu aşağıdaki NRF3 stabilizasyonu ayrıca bir KEAP1-bağımsız bir düzenleme gösteren KEAP2 için yüksek afinite kritik ETGE kalıntıları ihtiva etmeyen KEAP1-eksikli fare embriyosu fibroblast ve bir ektopik ifade NRF1 iptal mutantının oluştu.

Nörodejeneratif hastalıklar bağlamında, UPS tarafından NRF2 modülasyonunu iki farklı şekilde öngörebiliriz. Bir yandan KEAP1 sistemi, yanlış katlanmış protein birikiminden elde edilen redoks dengesizliğini algılayacak, GSK-3 / β-TrCP ekseni ise proteostaz kaybıyla değiştirilen sinyal iletimi için aktif bir katılımcı olarak hareket edecektir (Şekil 2).

Şekil 2 KGK, NRF2 seviyelerini sıkı bir şekilde kontrol eder. Homeostatik koşullar altında, düşük NRF2 seviyeleri, E3 ligazes adaptörleri KEAP1 ve β-TrCP'nin etkisi ile korunur. Sol, NRF2 bir KEAP1 homodimerinin Kelch alanlarına düşük (DLG) ve yüksek (ETGE) afinite motifleri ile bağlanır. Bunu BTB etki sayesinde, KEAP1 aynı anda 3 S proteazom tarafından yayılmasını ve bozulmasını NRF1 sağlayan bir CULLIN2 / RBX26 kompleksine bağlanmaktadır. Ayrıca, GSK-3β sonra β-TRCP ubikuitin ligaz bağdaştırıcı tarafından tanınan ve bir CULLIN335 / RBX338 kompleksi ile proteazom bozunması için etiketlenmiş bir bozunma alanını (DpSGIpSL) oluşturmak için NRF2 arasında Ser3 ve Ser1 kalıntılarını fosfatlar. Doğru, KEAP1'te reaktif oksijen türlerine veya elektrofillere kritik Cys kalıntılarına maruz kaldıktan sonra, KEAP1'in NRF2 veya CULLIN3 / RBX1 ile etkili bir şekilde etkileşime girememesi sağlanır ve bu transkripsiyon faktörü, ARE-genlerine doğru yarı ömrünü ve transkripsiyonel aktivitesini arttırır. GSK-3β inhibisyonu ile sonuçlanan sinyal yolları, bu tür Ser9'te AKT fosforilasyonu, hedef genlerin proteazomu, birikimi ve indüksiyonu ile NRF2 bozunması ile sonuçlanır.

NRF2, Proteazom Alt Birimlerinin Transkripsiyonel Kontrolü ile UPS Aktivitesini Artırıyor

NRF2, çeşitli proteaz alt birimlerinin ekspresyonunu yukarı doğru düzenler, böylece hücreyi toksik proteinlerin birikiminden korur. NRF2 indükleyicisi D2T [3] ile oluşturulan karaciğer RNA'sından yapılan geniş bir mikrodizi analizine göre, yirmi proteazom ve ubikitinasyonla ilişkili genler NRF84 tarafından düzenlenmiş gibi görünmektedir. Posterior bir çalışmada, aynı yazarlar, 26S proteazomunun çoğu alt biriminin ekspresyonunun D3T ile tedavi edilen farelerden alınan karaciğerlerde üç katına kadar arttırıldığını kanıtlamıştır. Alt birim protein seviyeleri ve proteazom aktivitesi koordine olarak arttırıldı. Bununla birlikte, transkripsiyon faktörü NRF2'un bozulduğu farelerde indüksiyon görülmemiştir. PSMB5 (20S) proteazom alt biriminin promoter aktivitesi, ya NRF2 aşırı ekspresyonu ya da fare embriyonik fibroblastlarında aktivatörlerle tedavi ile artmıştır ve PSMB5 [85] proksimal promotöründe ARE'ler belirlenmiştir. NRF2'in farmakolojik aktivasyonu, yalnızca fonksiyonel NRF3 [6] içeren yaşlanmayan insan fibroblastlarında, temsili proteazom alt birimlerinin (PSMA1, PSMA5, PSMB2 ve PSMB86) ekspresyon düzeylerinin yükselmesine neden olmuştur. Oksidatif strese adaptasyon sırasında NRF2 aktivasyonu, PSMB1 (20S) ve PA28α alt birimlerinin (veya S11, proteazom regülatör) [87] yüksek ekspresyonuna yol açar. Ayrıca, insan embriyonik kök hücrelerinden elde edilen sonuçlar, NRF2'in, kendiliğinden yenilenen insan embriyonik kök hücrelerinin proliferasyonunu modüle eden bir proteazom olgunlaşma proteini (POMP) ekspresyonunu kontrol ettiğini ortaya çıkarmıştır, üç germ tabakası farklılaşması ve hücresel yeniden programlama [ 88]. Hep birlikte, bu çalışmalar NRF2'in KGK'nın temel bileşenlerinin ekspresyonunu yukarı doğru düzenlediğini ve dolayısıyla toksik olan proteinlerin temizlenmesine aktif olarak katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Nörodejeneratif Hastalıklarda NRF2-UPS Ekseni

Nörodejeneratif hastalıklarda KGK'nın rolü yoğun bir tartışma alanıdır. İlk çalışmalar, birkaç nörodejeneratif hastalıktan etkilenen hastaların insan nekropsilerinde proteazom aktivitesinde azalma olduğunu bildirmiştir. Bununla birlikte, in vitro ve in vivo yaklaşımları kullanan diğer çalışmalar, değişmemiş veya hatta artmış proteazom aktivitesi ([89] 'da gözden geçirilmiştir) buldu. Bu uyumsuzluk için olası bir açıklama, UPS bileşenlerinin seviyelerinin, hastalık ilerlemesi sırasında ve NRF2-hedefleri için önerildiği gibi farklı beyin bölgelerinde değişebileceğidir.

Bu tartışmaya rağmen, ARE içeren proteazom genlerin yukarı regülasyonunun, beyindeki toksik proteinlerin temizlenmesini arttırarak, UPS'i güçlendireceği belirtilmelidir. Gerçekten de, nöronal hücrelerde, antioksidan cevabın modülatörü olan NRF1'in ablasyonu, bozulmuş proteazom aktivitesine ve nörodejenerasyona yol açar. Kromatin immünopresipitasyon deneyleri ve transkripsiyon analizi, PSMB6'in NRF1 tarafından düzenlendiğini göstermiştir. Ek olarak, gen ekspresyon profili, NRF1'in nöronlardaki proteazom genlerinin bir anahtar transkripsiyon regülatörü olarak tanımlanmasını sağladı ve bu da NRF1'deki pertürbasyonların nörodejeneratif hastalıkların [90] patojenezine katkıda bulunabileceğini düşündürdü. İlginç bir şekilde, NRF1 ve TCF11 adı verilen uzun izoformunun, azaltılmış proteolitik aktiviteyi [91], [92] kompanse etmek için bir geri besleme döngüsünde proteazom inhibisyonu üzerine ARE-içeren proteazom genleri yukarı regüle ettiği gösterilmiştir.

NRF2 ile ilgili olarak, nörotoksin parakuat [2] ile tedavi edilen DJ-6-eksikli farelerin orta beynindeki NRF19, RPT5 (20 S) ve PSMB1 (93 S) seviyelerinin azaltılması arasında bir korelasyon vardır. Dahası, doğal olarak oluşan bileşik sülfosfan (SFN), UPS'in önemli bir modülatörü olarak NRF2'in daha sağlam bir görüntüsünü vermektedir. Kemirgen nöroblastoma Neuro2A hücreleri ile yapılan in vitro deneyler, proteazomun katalitik alt-birimlerinin yanı sıra SFN'ye yanıt olarak peptidaz aktivitelerinin geliştirilmiş bir ifadesini kanıtlamıştır. Bu ilaç korumalı hücreler, hidrojen peroksit aracılı sitotoksisite ve protein oksidasyonundan, proteazom fonksiyonuna (94) bağlı bir şekilde. Ayrıca, Liu ve meslektaşları, beyindeki SFN'ye yanıt olarak UPS aktivitesini izlemek için bir muhabir faresi kullanmışlardır. Bu fareler, UPS (GFPu) tarafından hızla bozunmasını destekleyen bir yapısal bozunma sinyaline kaynaştırılan yeşil flüoresan proteinini (GFP) her zaman ifade eder. Serebral kortekste SFN, kimotripsin benzeri (PSMB5), kaspaz benzeri (PSMB2) ve 1 S proteazomunun tripsin benzeri (PSMB20) aktivitelerinde paralel artış ile GFPu seviyesini düşürmüştür. Ek olarak, Huntington türevli hücrelerin SFN ile tedavisi, NRF2 aktivasyonunun mHtt degradasyonunu arttırdığı ve mHtt sitotoksisitesini [95] azalttığını ortaya koymuştur. SFN eyleminin ana mekanizması NRF2 [96] indüksiyonu ile gerçekleşir. NRF2'in spesifik katkısı, daha ileri çalışmalarda NRF2-null sistemlerinin kullanılmasıyla ele alınmalıdır.

NRF2 ve Macroautophagy arasında fonksiyonel bağlantı

NRF2 Protein Seviyeleri Adaptör Protein P62 ile Modüle Edilmiştir

Otofaji, lizozom içindeki sitosolik bileşenlerin bozulmasına karşılık gelir. Bu işlem, uzun ömürlü ve yanlış katlanmış proteinlerin yanı sıra hasarlı organellerin temizlenmesi için kullanılır. NRF2 ve autophagy arasında doğrudan bir bağlantı, ilk olarak SQSTM62 [1], [97], [98], [99], [100] olarak adlandırılan adaptör protein p101 ile bağlantılı olarak gözlemlenmiştir. Bu protein, ubiquitine proteinleri proteazomal ve lizozomal parçalanma makinelerine aktarır ve bozunmadan önce proteinleri agregatlara ayırır. P62, ubikuitinli proteinlere bağlanma için bir ubikuitin-ilişkili (UBA) domeni ve otofaji reseptörü LC3 aracılığıyla otofosomal membran ile entegrasyon için bir LC3-etkileşimli bölgeyi (LIR) sunar.

P62-aracılı NRF2 indüksiyonu ve hedef genleri ilk kez 2007 [102] 'da bildirilmiş olmasına rağmen, KEAP1 [103], [98], [99], [100 ile etkileşimin keşfi olana kadar moleküler mekanizma tam olarak anlaşılmamıştır. ], [101]. Komatsu ve çalışma arkadaşları, KEAP1'te, KEAP62'i NRF1 ile aynı temel yüzey cebine bağlayan ve NRF2'te ETGE motifine benzer bir bağlanma afinitesi olan ve p2 ve NRF62 arasında rekabeti öne süren bir KEAP2 etkileşim bölgesini (KIR) tanımladı. P351 (62-DPSTGE-349) içindeki KIR motifindeki Ser354'in fosforilasyonunun, KEAP1 için afinitesini arttırdığı, NRF2 bağlanması ile rekabet ettiği ve onun hedef genlerinin [98], [99] birikimini ve transkripsiyonel aktivasyonunu sağladığı gösterilmiştir. Aslında, p62 aşın ekspresyonu, hedef genlerinin [2] indüksiyonunun yanı sıra NRF104 ubikitinasyon ve sonuç stabilizasyonunu azaltmıştır. Bazı kinazların p62 fosforilasyonuna katılmaları önerilmiştir. Rapamisin kompleksi 1'in (mTORC1) memeli hedefi, mTOR inhibitörü rapamisin ile muamele, p62'in fosforilasyonunu ve arsenit tedavisi üzerine KEAP1'in aşağı regülasyonunu baskıladığı için etkilenebilir. Son zamanlarda, TGF-β-etkinleşen kinaz 1 (TAK1) da KEAP62 bozulma ve NRF1-yukarı regülasyonunu artırılması, p2 fosforile olabilir gösterilmiştir. Bu çalışmanın yazarları, NMXRUMX protein seviyelerinde [1] azalmaya paralel olarak farklı fare dokularında herhangi bir ekzojen oksidan yokluğunda TAK2-eksikliği ROS'u yukarı regüle ettiğinden, kararlı durum koşullarında hücresel redoksitazı düzenlemenin bir yolu olduğunu düşündürmektedir. ].

UBA alanından yoksun bir p62 yapısı hala KEAP1'i bağlayabiliyordu, bu da etkileşimin ubiquitinated KEAP1 [101] 'a bağlı olmadığına işaret ediyordu. Ancak, Ref (62) adlı Drosophila melanogaster p2 homologu, URI alanı aracılığıyla Ubiquitinated DmKEAP1'e bağlanabilse de, bir KIR motifi içermez ve doğrudan DmKEAP1 ile etkileşime girmez. Ayrıca, DmKEAP1 doğrudan Atg8 (memeli LC3'e homolog) ile etkileşime girebilir. KEAP1 eksikliği, NRF8 ortolog CncC'ye bağımlı ve TFEB / MITF'de [2] bağımsız olarak ATG106 ve otofaji indüksiyonu ile sonuçlanır. NRF2 ve autophagy arasındaki ilişki, fonksiyonel ilgisini vurgulayarak, korunmuş gibi görünmektedir.

P2 ile NRF62'in indüksiyonu, hem KEAP1'e bağlanma rekabeti hem de lizozomda KEAP1'in bozulmasının sonucudur. P62'in siRNA ile susturulması, NRF1 ve hedef genlerinde [2] azalmaya paralel olarak KEAP101 yarı ömrünü ikiye katladı. Anlaşmada, p62 ekspresyonunun ablasyonu, vahşi tip farelere kıyasla KEAP1 seviyelerinin arttığını kanıtlamıştır. Çok uygun olarak, KEAP1 seviyelerindeki artış proteazom inhibitörlerinden etkilenmedi, ancak açlık indükleyici otofaji [107] altında azaldı. Aslında, KEAP1, p62 ve LC3 [99], [100], [103] ile süslenmiş otofajik vezikül hücrelerinde memeli hücrelerinde bulunur. Tüm bu veriler, KEAP1'in makroautophaji makinesinin bir alt kümesi olduğunu göstermektedir, ancak bu konu, bazı tartışmalı sonuçların varlığı nedeniyle daha ayrıntılı olarak analiz edilmelidir. [1] KEAP7 protein seviyeleri, Atg107-olmayan farelerde macroautophagy önemli bir efektör [1] artmış, ancak torin64 ile macroautophagy farmakolojik engellenmesi, E1 / Pepstatin veya bafilomisin KEAP107 [100] birikmesine başarısız oldu. Sonuç olarak, bu sonuçlar, p62 seviyelerinin artmış KEAP1 seviyelerini otofajik vakuollere dönüştürdüğünü ve muhtemelen bunların, NRF1 aktivasyonuna izin veren KEAP2 otofajik degradasyon ile sonuçlandığını göstermektedir (Şekil 3). İki farklı çalışma, SESTRINS sülfinik asit redüktanslarının bu bağlamda önemli bir rol oynadığını bildirmiştir. SESTRIN 2, p62, KEAP1 ve RBX1 ile etkileşir ve hedef genlerin [62] KEAP1 ve NRF2 aktivasyonunun p108-bağımlı degradasyonunu kolaylaştırır. Başka bir çalışma, SESTRIN 2'in, KXAP1 [62] dahil olmak üzere kargo proteinlerinin bozulmasını kolaylaştıran p62'te fosforilasyonunu teşvik eden ULK403 ve p1 ile etkileştiğini göstermiştir.

Şekil 3 NRF2 seviyeleri, adaptör protein p62 tarafından düzenlenmiştir. P351 (62-DPSTGE-349) 'un KIR motifi içindeki Ser 354'in fosforilasyonu, mTORC1, TAK1 veya diğer kinazlar ile NRF1'deki ETGE motifine benzerlikten dolayı KEAP2'e bağlanma afinitesi ile sonuçlanır. Sonuç olarak, fosforillenmiş p62 NRF2'i değiştirir ve KEAP1'i bağlar. P62'deki LIR motifi, otopagozomal membranda LC3 ile etkileşime imkan verir, böylece p62-KEAP1 kompleksi, sonunda lizozomda parçalanır. Sonuç olarak, NRF2 birikir, çekirdeğe translokasyon yapabilir ve p62 de dahil olmak üzere ARE içeren genlerin transkripsiyonunu arttırabilir. Bu düzenleyici mekanizma, NRF2 aktivitesini inhibe etmek için KEAP1'in yeni sentezlenmesi gerektiğinden, kalıcı bir NRF2 yanıtı sağlar.

Macroautophagy Genlerinin NRF2 ile Modülasyonu

NRF2, UPR ve UPS için olduğu kadar makroautophaji için ilgili genlerin ekspresyonunu düzenler. İlk kanıtlar, p62 ekspresyonunun elektrofiller, ROS ve nitrik oksit [110], [111], [112] maruziyetine bağlı olduğu gösterildi. İndüksiyon mekanizması, birkaç yıl sonra p62'in gen promotöründe [99] bir fonksiyonel ARE içerdiğini bulmasıyla tarif edilmiştir. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, biyoinformatik analizi ve ChIP deneyleri sonrasında birkaç başka fonksiyonel ARE bulundu ve valide edildi. Ayrıca, Nrf2-knockout farelerden fare embriyonik fibroblastlar ve kortikal nöronlar bir NRF62 eksprese lentivirüs ile kurtarılabilmektedir p2 ekspresyonu azalma arzeden. Benzer şekilde, NRF2 eksikliği farelerin hipokampusundan [62] yaralanmış nöronlarda p36 seviyelerini düşürmüştür. Bu nedenle, NRF2 aktivasyonunun p62 seviyelerini arttırdığı, KEAP1 bozunması ile sonuçlandığı ve bir pozitif geri besleme döngüsünde daha fazla NRF2 stabilizasyonunu desteklediği ileri sürülmüştür. NRF2 indüksiyonunun bu kanonik olmayan mekanizması, gen ifadesinde değişiklikler gerektirir ve uzun süreli hücresel strese karşı bir cevap olabilir.

Kargo tanıma proteini NDP52'in NRF2 tarafından transkripsiyonel olarak düzenlendiği gösterilmiştir. NDP52, ubiquitinated proteinleri tanımak ve LC62 ile bir LIR alanıyla etkileşime girerek p3'e benzer şekilde çalışır, böylece kargolar lizozomlarda parçalanır. Ndp52 promoter DNA dizisinde beş varsayılan ARE bulundu. Bunlardan üçü, farklı mutant yapılar ve NRF2 aracılı Ndp52 transkripsiyon [113] için vazgeçilmez olarak ChIP deneyleri ile tanımlanmıştır. Not olarak, Ndp52 mRNA seviyeleri Nrf2-knockout farelerin hipokampüsünde azaltılmıştır. Bu sekanslardan biri de bağımsız bir çalışmada NRF2 ile düzenlenmiş ARE [36] olarak doğrulandı.

Bununla birlikte, NRF2'in otofajinin modülasyonundaki rolü, bu iki kargo tanıma proteinlerinin indüksiyonu ile sınırlı değildir. Ek otofajiyle ilişkili genlerin modülasyonunda NRF2'in rolüne daha derin bir kavrayış elde etmek için, grubumuz, NRF1 ile düzenlenmiş ARE'leri bağlayan iki protein olan MAFK ve BACH2 için kromatin immünopresipitasyon veri tabanını ENCODE taradı. JASPAR'ın fikir birliği ARE dizisinden oluşturulan bir komut dizisini kullanarak birçok otofaji geninde birçok varsayımsal ARE belirledik. Bu sekansların on iki tanesi, NFF2 nakavt farelerin fare embriyo fibroblastlarında ekspresyonu azalmış, ancak NRF2 eksprese eden lentivirüs ile restore edilebilen dokuz otofaji geninde NRF2 düzenlenmiş ARE'ler olarak doğrulanmıştır. Çalışmamız, NRF2'in otofajinin başlatılması (ULK1), kargo tanıma (p62 ve NDP52), otofagosome formasyonu (ATG4D, ATG7 ve GABARAPL1), uzama (ATG2B ve ATG5) dahil olmak üzere otofajik sürecin farklı aşamalarında yer alan bazı genlerin ekspresyonunu aktive ettiğini göstermiştir. ) ve otoisozom klirensi (ATG4D). Sonuç olarak, NRF2 olmadığında [36], hidrojen perokside yanıt olarak otofaji akı bozuldu.

ilgi Nörodejeneratif Bozukluklarda NRF2-Aracılı Makroötopeji Genlerinin Ekspresyonu

Kusurlu otofajinin birçok nörodejeneratif hastalıkta [114] önemli bir rol oynadığı ve otofajinin ablasyonunun farelerde nörodejenerasyona yol açtığı gösterilmiştir [115], [116]. Atg7-nakavt fareleri, otofaji eksikliğinin, ubikuitin-pozitif inklüzyon cisimciklerinde p62 birikimi ile sonuçlandığını ortaya çıkardı. KEAP1, bu inklüzyon cisimciklerinde, NRF2 stabilizasyonuna ve hedef genlerin indüklenmesine [103] yol açan sekestre edildi. Önemli olarak, p62'in ubikuitinli proteinlerle birlikte aşırı birikmesi, AD, PD ve ALS [117] dahil nörodejeneratif hastalıklarda tanımlanmıştır. Aslında, AD hastalarının yüksek APP veya TAU seviyelerini ifade eden nöronlar ayrıca p62 ve nükleer NRF2'i eksprese etmişlerdir, bu da intranöronal agregatları otofaji [36] yoluyla bozma girişimlerini öne sürmektedir.

NRF2 eksikliği, AD bağlamında protein agregasyonunu artırır. kinaz veya fosfataz aktiviteleri açısından bir fark yabanıl-tip arkaplan [2] ile karşılaştırarak tespit edilebilir, ancak, aslında, Nrf113-nakavt farelerde bulunan fosforile ve sarkosil çözünmeyen TAU seviyelerini arttırmıştır. Önemli olarak, NDP52'un fare sinir sistemi nöronlarında TAU ile lokalize olduğu ve fosf-TAU ile NDP52 arasındaki doğrudan etkileşimin, TAU degradasyonundaki rolüne işaret ederek, hem farelerde hem de AD örneklerinde eş-immünopresipitasyon deneyleri ile gösterildiği gösterilmiştir. İlginç olarak, nöronlarda NDP52, p62 veya NRF2'in susturulması artmış fosfo-TAU [113], [118] ile sonuçlanmıştır. Ayrıca, NRF1 olmadığında APP / PS9®E2 farelerinin hipokampüsünde artan intranöronal APP agregatları bulunmuştur. Bu artan fosfo-mTOR / mTOR ve fosfo-p70S6k / p70S6k (otofajinin engellenmesine işaret) oranları, ön katepsin D ve multiveziküler organları [119] daha çok sayıda düzeylerinin artması da dahil olmak üzere, değiştirilmiş otofajinin işaretleri ile korelasyon gösterdi. İnsan APP (V717I) ve TAU'yu (P301L) birlikte eksprese eden farelerde, NRF2 eksikliği, p62, NDP52, ULK1, azaltılmış nöronal seviyeleri ile birlikte çözünmeyen fraksiyonda artmış toplam ve fosfo-TAU düzeylerine ve artmış intranöronal APP agregatlarına yol açtı. ATG5 ve GABARAPL1. Adaptör protein p62 ve APP veya TAU arasındaki eş lokalizasyon NRF2 [36] yokluğunda azalmıştır. Genel olarak, bu sonuçlar nöronal otofajide NRF2'in önemini vurgulamaktadır.

Proteostazını Modüle Etmek İçin Farklı Transkripsiyon Faktörleri Koordinasyon

Kararlı hal koşulları altında, proteostaz, protein-protein etkileşimleri ve hızlı bir yanıt elde eden translasyon sonrası modifikasyonlar ile kontrol edilir. Bununla birlikte, hücresel adaptasyon UPR, UPS ve otofaji genlerinin transkripsiyonel düzenlemesini gerektirir. Sinir hücrelerinin, oksidatif ve proteotoksik stres de dahil olmak üzere düşük dereceli toksik hakaretlere sürekli olarak verildiği göz önüne alındığında, transkripsiyonel modülasyon ile indüklenen proteostazın güçlendirilmesi, beyin dejenerasyonunun önlenmesine yardımcı olabilir.

UPR durumunda, üç kolun her birinin aktivasyonu nihayetinde belirli genlerin transkripsiyon indüksiyonu ile sonuçlanır ([43] 'da gözden geçirilir). Örneğin, bir ATF6-türevli fragman (ATF6f), ER-stres yanıt elementlerine (ERSE) bağlanır ve XBPI, BIP ve CHOP dahil olmak üzere çeşitli genlerin ekspresyonunu indükler. Buna ek olarak, çok sayıda EPD-ilişkili genlerin ve NRF4 hedef genlerinin Hmox2 ve p1 dahil olmak üzere bazı diğer ifadesini kontrol eden transkripsiyon faktörü ATF62 aktivasyonuna yol sinyal Perk. Son olarak, IRE1 aktivasyonu, protein katlamada yer alan proteinleri kodlayan genlerin transkripsiyonunu kontrol eden bir XBP1 (XBP1s) eklenmiş aktif bir transkripsiyon faktörünün üretilmesiyle sonuçlanır.

Diğer taraftan, NRF1'in beyindeki proteazomal gen ekspresyonu için gerekli olduğu gösterilmiştir, çünkü Nrf1-knockout fareler 20S çekirdeğinin çeşitli alt birimlerini kodlayan genlerin azaltılmış ekspresyonunu ve ayrıca 19S düzenleyici kompleksi ile birlikte bozulmuş proteazomal fonksiyon [90 ]. Hem NRF1 hem de NRF2 hedef genlerinin promoter bölgelerinde ARE sekanslarına bağlanır, bu da onların düzenleyici mekanizmalarında ve hücresel lokalizasyonlarında [120] farklı olmasına rağmen, birbiriyle örtüşen transkripsiyonel aktivitelere sahip olduklarını gösterir.

Forkhead kutusu O (FOXO) ailesinin transkripsiyon faktörleri, çoklu otofaji ile ilişkili genlerin ekspresyonunu kontrol eder. NRF2 ile meydana gelenlere benzer şekilde, FOXO üyelerinin aktivitesinin, beslenme veya oksidatif strese [121] neden olabilecek çok sayıda düzenleme katmanı vardır. Son olarak, lizozomal biyogenesisin ana düzenleyicisi olarak kabul edilen transkripsiyon faktörü TFEB, beslenme stres koşulları altında otofajinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Bu nedenle, mTORC1'in inhibisyonu, TFEB'nin nükleer translokasyonuna ve autophagy genlerinin ekspresyonunun indüklenmesine yol açar [122].

Genel olarak, bu makinelerin farklı transkripsiyon düzenleyicilerinin mevcudiyeti, farklı koşullar altında proteostazı temin edebilen karışma ve kısmi yedek mekanizmaları da ortaya koymaktadır. Buna göre, NRF2, yüksek seviyelerde oksidatif stresi destekleyen dokularda önemli bir rol oynayabilir. Örneğin, oksidatif strese bağlı NRF2, açlık koşullarında TFEB için bulunanlara benzer şekilde, otofajiyi transkripsiyonel olarak yukarı regüle etmek için besin açısından zengin koşullar altında işlev görebilir. Dahası, beyin büyük ölçüde besin açısından zengin koşullarda çalışır ve nöronlarda otofajiyi aktive etmek için NRF2'i ilgili bir mekanizma olarak kullanır.

P'de NRF2 için umut verici Terapötik Potansiyelroteinopathies

Son birkaç yılda UPR, UPS'in düzenleyici rolleri konusunda büyük bir ilerleme kaydedilmiştir. ve NRF2 aktivitesi üzerinde otofaji ve bu üç sistemin bileşenlerinin karşılıklı NRF2 aracılı transkripsiyonu. Bu nedenle, nörodejeneratif hastalıklarda protein klirensinin önemli bir regülatörü olarak NRF2'in kullanımına dayanan yeni terapötik olanaklar ortaya çıkabilir.

Bununla birlikte, kilit bir soru, beyinde NRF2 seviyelerini arttırmanın yararlı veya zararlı olup olmayacağıdır. Epidemiyolojik verilerin analizi, NFE2L2 geninin yüksek düzeyde polimorfik olduğunu ve promoter düzenleyici bölgesinde bulunan bazı tek nükleotid polimorfizmlerinin, popülasyon seviyesinde ve bazı haplotiplerde gen ifadesinde bir dizi "fizyolojik" çeşitlilik sağlayabileceğini gösterdiği için kısmi bir cevap sağlayabilir. azalmış risk ve / veya AD, PD veya ALS [123] gecikmeli başlangıcı ile ilişkiliydi. Ayrıca, Hayes ve arkadaşları [124] tarafından tartışıldığı gibi, NRF2 etkisi U şeklinde bir tepkiye sahip olabilir, bu da çok düşük NRF2 seviyelerinin sitoproteksiyon kaybına ve stresörlere karşı daha fazla duyarlılığa neden olabileceği anlamına gelir, ancak çok fazla NRF2 homeostatik dengeyi bozabilir. protein yanlış katlanmasını ve toplanmasını destekleyen bir indirgeyici senaryo (redüktif stres). Beyindeki düşük NRF2 seviyeleri, hafif bir yukarı regülasyonun, patolojik koşullar altında bir fayda elde etmek için yeterli olabileceği fikrini desteklemektedir. Aslında, farmakolojik NRF2 aracılı protein klirensi aktivasyonunun koruyucu rolü farklı nörodejenerasyon hücre kültüründe ve in vivo modellerde gösterilmiştir.

SFN, proteazomal ve otofaji gen ekspresyonunu [2], [95] indüklediği kanıtlanmış bir farmakolojik NRF36 aktivatörüdür. İlginçtir ki, Jo ve arkadaşları SFN'nin fosforile TAU seviyelerini azalttığını ve Beclin-1 ve LC3-II düzeylerini düşürdüğünü göstermiş ve bu da NRF2 aktivasyonunun bu toksik proteinin otofaji [113] ile bozunmasını kolaylaştırabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, mHtt'nin bozulması, SFN ile güçlendirildi ve bu, bu toksik proteinin [132] proteazomal degradasyonunu gösteren MG95 kullanımı ile geri döndürüldü. Organik flavonoid fisetin ile otofaji aracılı fosfo ve çözünmeyen-TAU yıkımı bildirilmiştir. Bu bileşik, hedef genlerinin bir kısmı ile birlikte hem TFEB hem de NRF2'in aktivasyonunu ve nükleer translokasyonunu eşzamanlı olarak teşvik ederek otofajiyi indükleyebildi. Bu yanıt TFEB veya NRF2 susturma [125] tarafından engellendi. Bott ve arkadaşları eşzamanlı bir NRF2, NRF1 ve HSF1 aktivatörünün, protein agregatlarının mevcut olduğu poliglutamin kodlayan CAG tekrarlarının genişlemesinin neden olduğu nörodejeneratif bir bozukluk olan spinal ve bulbar müsküler atrofisinde protein toksisitesi üzerinde yararlı etkileri olduğunu bildirmişlerdir [126]. Nörodejeneratif bozuklukların tedavisi için NRF2 aktivasyonunun potansiyeli, multipl skleroz [12], [2] tedavisi için NRF127 indükleyici dimetil fumaratın (DMF) oral formülasyonu olan BG-128'in onayı ile gösterilmiştir. DMF'nin güçlü bir inflamatuar bileşene sahip otoimmün hastalıklar ile başarısı, nörodejeneratif hastalıkların bu ilacı yeniden konumlandırmanın faydalı olabileceğini düşündürmektedir. Yakın zamanda yapılan bir PD'nin α-sinükleinopati modelinin klinik öncesi çalışmasında, DMF'nin, kısmen, otofaji [129] indüksiyonuna bağlı nöroprotektif olduğu gösterilmiştir. NRF2'in nörodejenerasyon üzerindeki yararlı etkilerini rapor eden ancak protein klerensi üzerindeki etkisine odaklanmayan çalışmalar daha da fazladır (kapsamlı bir gözden geçirme için bkz. [7]). Bu, NRF2'te aynı anda oksidatif stres, nöroinflamasyon veya mitokondriyal disfonksiyon da dahil olmak üzere tek bir isabetle hedeflenebilecek birden fazla hasar verme sürecini vurguladığından oldukça önemlidir. Bununla birlikte, NRF2'in farmakolojik aktivasyonunun beyindeki toksik proteinlerin bozulmasını kolaylaştırmak için geçerli bir strateji olup olmadığını kesin olarak belirlemek için gelecekteki çalışmalara ihtiyaç duyulacaktır.

Daha önce de açıklandığı gibi, nörodejeneratif hastalıklarda GSK-3β aktivitesinin şiddetlendiği bildirilmiştir ve neticede NRF2 azalmasının zararlı sonuçtan kısmen sorumlu olabileceği düşünülmektedir. Bu patolojik koşullar altında, GSK-3 inhibitörleri ayrıca NRF2 seviyelerini ve proteostazı arttırmak için işbirliği yapabilir. GSK-3 inhibitörlerinin faydalı etkileri farklı nörodejenerasyon modellerinde bildirilmiştir ve daha ilginç olarak, GSK-3 baskısının toksik proteinlerin [130], [131], [132], [133] seviyelerini azalttığı gösterilmiştir. GSK-3 inhibisyonu ve proteostasisi destekleyen genlerin NRF2-transkripsiyonel regülasyonu arasında doğrudan bir bağlantı bulunmamasına rağmen, GSK-3 aktivitesinin aşağı regülasyonunun artmış NRF2 seviyeleri ile sonuçlanacağını tahmin etmek makul olacaktır. proteostasis.

NRF2'in transkripsiyonel aktivitesi ve proteostazı korumak için hücresel kapasite, nörodejeneratif hastalıkların gelişiminde ana risk faktörü olan yaşla birlikte azalır. NRF2 takviyesinin ve sonuç olarak proteostazın en azından protein agregatları ve nörodejenerasyon birikimini geciktireceğini düşünmek mantıklıdır. Gerçekte, insan yaşlanmayan fibroblastların 18a-glisirhetinik asit (18α-GA) triterpenoidi ile tedavi edilmesi, NRF2 aktivasyonunu destekledi ve proteazom indüksiyona ve yaşam süresini uzattı. Bu çalışma NRF2'in farmakolojik aktivasyonunun geç yaşamda bile mümkün olduğunu düşündürmektedir [86]. Dahası, daha sonraki bir çalışmada, bu bileşiğin, SKN-1'e aracılık ettiği ve C.elegans'ta proteazom aktivasyonunun, ilgili nematod modellerinde [134] AD ilerlemesi üzerinde yararlı etkileri olduğu gösterilmiştir.

Proteostaz ile ilişkili genlerin NRF2 aracılı indüksiyonu düşünülen her şeyin farklı proteinopatilerde faydalı olduğu düşünülmektedir.

Sulforafan ve Kanser, Mortalite, Yaşlanma, Beyin ve Davranış, Kalp Hastalığı ve Daha Fazlası Üzerine Etkileri

İzotiyosiyanatlar, diyetinizde alabileceğiniz en önemli bitki bileşenlerinden bazılarıdır. Bunda video Bugüne kadar yapılmış en kapsamlı davayı ben yapıyorum. Kısa konsantrasyon süresi? Aşağıdaki zaman noktalarından birine tıklayarak favori konuya geçin. Tam aşağıdaki zaman çizelgesi.

Anahtar bölümler:

  • 00: 01: 14 - Kanser ve ölüm oranı
  • 00: 19: 04 - Yaşlanma
  • 00: 26: 30 - Beyin ve davranış
  • 00: 38: 06 - Son tekrar
  • 00: 40: 27 - Doz

Tam zaman çizelgesi:

  • 00: 00: 34 - Sülforafanın tanıtımı, videonun ana odak noktası.
  • 00: 01: 14 - Tüm nedenlere bağlı mortalitede turunç sebze tüketimi ve azalma.
  • 00: 02: 12 - Prostat kanseri riski.
  • 00: 02: 23 - Mesane kanseri riski.
  • 00: 02: 34 - Sigara içenlerde akciğer kanseri riski.
  • 00: 02: 48 - Meme kanseri riski.
  • 00: 03: 13 - Varsayımsal: Eğer zaten kanseriniz varsa? (Girişimsel)
  • 00: 03: 35 - Makul mekanizma sürüyor kanser ve mortalite birleştirici veriler.
  • 00: 04: 38 - Sulforafan ve kanser.
  • 00: 05: 32 - Hayvan kanıtı gösteriliyor güçlü Ratlarda brokoli filiz ekstresinin mesane tümörü gelişimine etkisi.
  • 00: 06: 06 - Prostat kanserli hastalarda sulforafanın direk takviyesinin etkisi.
  • 00: 07: 09 - Gerçek meme dokusunda izotiyosiyanat metabolitlerinin biyoakümülasyonu.
  • 00: 08: 32 - Meme kanseri kök hücrelerinin inhibisyonu.
  • 00: 08: 53 - Tarih dersi: Brassicas, antik Roma'da bile sağlık özelliklerine sahip olarak kuruldu.
  • 00: 09: 16 - Sulforaphane'in karsinojen atılımını (benzen, akrolein) geliştirme kabiliyeti.
  • 00: 09: 51 - NRF2, antioksidan tepki elemanları yoluyla genetik bir anahtar olarak.
  • 00: 10: 10 - NRF2 aktivasyonu, glutatyon-S-konjugatları yoluyla karsinojen atılımını nasıl arttırır.
  • 00: 10: 34 - Brüksel lahanası glutatyon-S-transferazı arttırır ve DNA hasarını azaltır.
  • 00: 11: 20 - Brokoli filiz içeceği, 61% ile benzen atılımını artırır.
  • 00: 13: 31 - Brokoli filiz homojenatı üst solunum yolundaki antioksidan enzimleri arttırır.
  • 00: 15: 45 - Küflü sebze tüketimi ve kalp hastalığı mortalitesi.
  • 00: 16: 55 - Brokoli filiz tozu, 2 tipi şeker hastalarında kan lipitlerini ve genel kalp hastalığı riskini artırır.
  • 00: 19: 04 - Başlangıcı yaşlanma Bölüm.
  • 00: 19: 21 - Sulforaphane zenginleştirilmiş diyet artırır ömür 15'ten 30% 'e kadar olan böceklerin (bazı durumlarda).
  • 00: 20: 34 - Uzun ömürlülük için uzun inflamasyonun önemi.
  • 00: 22: 05 - Küflü sebzeler ve brokoli filiz tozu, insanlarda çok çeşitli inflamatuar belirleyicileri azaltır.
  • 00: 23: 40 - Orta video karması: kanser, yaşlanma bölümleri
  • 00: 24: 14 - Fare çalışmaları sülforafanın yaşlılıkta adaptif immün fonksiyonu geliştirebileceğini düşündürmektedir.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane bir fare modelinde saç uzamasını iyileştirdi. Resim 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Beyin ve davranış bölümünün başlangıcı.
  • 00: 27: 18 - Brokoli filiz ekstresinin otizm üzerine etkisi.
  • 00: 27: 48 - Glukobrafaninin şizofreni üzerine etkisi.
  • 00: 28: 17 - Depresyon tartışmasının başlangıcı (makul mekanizma ve çalışmalar).
  • 00: 31: 21 - 10'in stresle indüklenen depresyonun farklı modellerini kullanan fare çalışması, fluoksetin gibi etkili bir şekilde sülforafanı gösterir (prozac).
  • 00: 32: 00 - Çalışma, farelerde glucoraphanin'in doğrudan alınmasının sosyal defeat stres modelinden depresyonun önlenmesinde benzer şekilde etkili olduğunu göstermektedir.
  • 00: 33: 01 - Nörodejenerasyon bölümünün başlangıcı.
  • 00: 33: 30 - Sulforaphane ve Alzheimer hastalığı.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane ve Parkinson hastalığı.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane ve Hungtington hastalığı.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane ısı şoku proteinlerini arttırır.
  • 00: 34: 43 - Travmatik beyin hasarı bölümünün başlangıcı.
  • 00: 35: 01 - TBI, belleği geliştirdikten hemen sonra (fare çalışması) enjekte edilir.
  • 00: 35: 55 - Sulforafan ve nöronal plastisite.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane öğrenmeyi geliştiriyor model farelerde tip II diyabetin.
  • 00: 37: 19 - Sulforaphane ve duchenne kas distrofisi.
  • 00: 37: 44 - Kas uydu hücrelerinde miyostatin inhibisyonu (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Geç video tekrarı: mortalite ve kanser, DNA hasarı, oksidatif stres ve inflamasyon, benzen atılımı, kardiyovasküler hastalık, tip II diyabet, beyin üzerindeki etkiler (depresyon, otizm, şizofreni, nörodejenerasyon), NRF2 yolu.
  • 00: 40: 27 - Brokoli filizi veya sülforafan dozunun belirlenmesi üzerine düşünceler.
  • 00: 41: 01 - Evde filizlenme anekdotları.
  • 00: 43: 14 - Pişirme sıcaklıklarında ve sülforafan aktivitesinde.
  • 00: 43: 45 - Sülforafanın glukorafanin'den gut bakteri dönüşümü.
  • 00: 44: 24 - Takviyeler, sebzelerden aktif mirrosinaz ile kombine edildiğinde daha iyi çalışır.
  • 00: 44: 56 - Pişirme teknikleri ve turpgiller sebzeler.
  • 00: 46: 06 - Gootrojenler olarak izotiyosiyanatlar.
Dr Jimenez Beyaz Coat

Nrf2 olarak bilinen nükleer faktör eritroid türevli 2 (NF-E2) ile ilgili faktör 2, çeşitli antioksidan ve detoksifiye edici enzimlerin ekspresyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür. Araştırma çalışmaları, oksidatif stresin kontrol edilmesindeki rolünü de göstermiştir. Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi çoğu nörodejeneratif hastalık, ortak hedefleri olan oksidatif stres ve kronik inflamasyon ile karakterizedir. Nrf2 tedavi yaklaşımları.

Alex Jimenez DC, CCST Insight

Son Sözler

Transkripsiyon faktörü NRF2 orkestraları bir proteostatic UPR, UPS'deki değişiklikleri algılayarak ve değiştirerek yanıt ve otofaji (Şekil 4). Sonuç olarak, NRF2'in yokluğunun proteinopatiyi şiddetlendirdiği gösterilmiştir, bu da NRF2'in optimal protein klirensi için gerekli olduğunu düşündürmektedir. Hep birlikteNRF2'in proteinopatiler için ilginç bir terapötik hedef olabileceğini düşünebiliriz.

Şekil 4 NRF2, proteotoksik türevli acil durum sinyallerini koruyucu bir transkripsiyon cevabına bağlayan bir merkez olarak. Katlanmamış / yanlış katlanmış proteinlerin birikmesi ER'de katlanmamış protein cevabının (UPR) aktivasyonuna yol açacaktır. PERK veya MAPK aktivasyonu, ER-yerleşik Gpx8 ve doğru protein katlanmasını sağlamak için kritik olan GSH seviyelerini düzenleyen çeşitli enzimlerin transkripsiyon indüksiyonuna neden olabilir. Protein agregatları, muhtemelen NRF2 bozunmasından kaçınarak, proteazom aktivitesini (UPS) inhibe eder. NRF2'in, Psma3, Psma6, Psmb1, Psmb5 ve Pomp genlerinin transkripsiyonunu spesifik olarak modüle ettiği gösterilmiştir. Bazı diğer alt birimler, NRF2'e bağlı olarak NRF3'e bağımlı bir şekilde yukarı doğru düzenlenmiştir, muhtemelen NRF2 tarafından düzenlenen proteazom alt birimlerinin listesini genişletmiştir. Otofaji, protein agregatlarının bozulmasının ana yoludur. Otofaji ayrıca NRF2'i düzenler ve bu bozulma yolunu, p2, Ndp62, Ulk52, Atg1b, Atg2c, Atg4, Atg5 ve Gabarapl7'in NRF1 transkripsiyon indüksiyonu ile birleştirir.

Teşekkür

Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716304050

Yukarıdaki makaleye göre, nörodejeneratif hastalıkların semptomları çeşitli tedavi seçenekleriyle tedavi edilebilirken, araştırma çalışmaları Nrf2 aktivasyonunun yararlı bir tedavi yaklaşımı olabileceğini göstermiştir. Çünkü Nrf2 aktivatörleri hastalığın geniş mekanizmalarını hedeflerTüm nörodejeneratif hastalıklar Nrf2 transkripsiyon faktörünün kullanılmasından yararlanabilir. Nrf2 bulguları nörodejeneratif hastalıkların tedavisini değiştirdi. Bilgilerinizin kapsamı kayropraktik ve omurilik sağlığı ile sınırlıdır. Konuyu tartışmak için, lütfen Dr. 915-850-0900 .

Alex Jimenez'in küratörlüğü

Referanslananlar: Sciencedirect.com

Yeşil Çağrı Şimdi Düğme H .png

Ek Konu Tartışması: Cerrahisiz Diz Ağrısının Giderilmesi

Diz ağrısı, çeşitli diz yaralanmaları ve / veya rahatsızlıklara bağlı olarak ortaya çıkabilecek iyi bilinen bir semptomdur. spor yaralanmaları. Diz, dört kemiğin, dört bağın, çeşitli tendonların, iki menisküsün ve kıkırdakın kesişiminden meydana geldiği için insan vücudundaki en karmaşık eklemlerden biridir. Amerikan Aile Hekimleri Akademisi'ne göre, diz ağrısının en yaygın nedenleri patellar subluksasyon, patellar tendinit veya jumper'ın dizini ve Osgood-Schlatter hastalığıdır. Her ne kadar diz ağrısı 60 yaşın üzerinde meydana gelse de, diz ağrısı çocuklarda ve ergenlerde de görülebilir. Diz ağrısı, RICE yöntemlerini takiben evde tedavi edilebilir, ancak şiddetli diz yaralanmaları, kayropraktik bakımı da dahil olmak üzere acil tıbbi müdahale gerektirebilir.

karikatür kağıt boyu resmi

EKSTRA EKSTRA | ÖNEMLİ KONULAR: Önerilen El Paso, TX Chiropractor

***