Nrf2 Sinyal Yolu: Enflamasyonda Çok Önemli Roller | El Paso, TX Kayropraktik Doktoru
Alex Jimenez, El Paso'nun Şiropraktörü
Umarım çeşitli sağlık, beslenme ve yaralanma ile ilgili konulardaki blog yayınlarımızdan memnun kalmışsınızdır. Bakıma ihtiyaç duyulduğunda sorularınız varsa lütfen bizi aramada tereddüt etmeyin. Ofisi kendim ara. Office 915-850-0900 - Hücre 915-540-8444 Saygılarımızla. J

Nrf2 Sinyal Yolu: İnflamasyonda Önemli Roller

Nrf2 insan vücudunu Alzheimer hastalığı gibi artan oksidatif stres düzeyleriyle ilişkili sağlık sorunlarının etkilerinden koruyan bir antioksidan ve detoksifiye edici enzim ve gen grubunun aktivasyonunu destekler. Nörodejeneratif hastalıkların semptomlarının yönetilmesine yardımcı olabilecek çeşitli doğal maddelerin Nrf2 yolunu aktive ettiği gösterilmiştir. Aşağıdaki makalenin amacı, kronik inflamasyonun neden olduğu Nrf2'in rolünü tartışmaktır.

soyut

Enflamasyon birçok kronik hastalığın en yaygın özelliğidir ve komplikasyonları, karsinojenezde kritik roller oynarken. Çeşitli çalışmalar, Nrf2'in, enflamatuar hücrelerin toplanmasını düzenleyerek ve antioksidan cevap elemanı (ARE) yoluyla gen ekspresyonunu düzenleyerek anti-enflamatuar sürece katkıda bulunduğunu göstermiştir. Keap1 (Kelch benzeri ECH ile ilişkili protein) / Nrf2 (NF-E2 p45 ile ilişkili faktör 2) / ARE sinyal yolu, temel olarak anti-enflamatuar gen ekspresyonunu düzenler ve enflamasyonun ilerlemesini inhibe eder. Bu nedenle, yeni Nrf2'e bağlı anti-enflamatuar fitokimyasalların tanımlanması ilaç keşfedilmesinde kilit bir nokta haline gelmiştir. Bu derlemede, Keap1 / Nrf2 / ARE sinyal yolunun üyelerini ve aşağı akım genlerini, bu yolun enflamatuar hastalıkların hayvan modelleri üzerindeki etkilerini ve NF-pathB yolunun çapraz karını tartışıyoruz. İçinde ilave ayrıca tartışırız hakkında NLRP3 inflammasomunun Nrf2 tarafından düzenlenmesi. Bunun yanı sıra, anti-enflamatuar fitokimyasalların ve Nrf2 / ARE sinyal yolağına aracılık eden diğerlerinin gelişimi hakkındaki mevcut senaryoyu özetliyoruz.

Anahtar Kelimeler: Nrf2, Keap1, ARE, Enflamasyon, Oksidatif stres, Fitokimyasal

Kısaltmalar

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

Giriş

Enflamasyon, dokular patojenler, hasarlar veya tahriş edici maddeler gibi zararlı uyaranlarla enfekte veya yaralandığında ortaya çıkan karmaşık bir süreçtir. Bu koruyucu yanıtta [1] immün hücreler, kan damarları ve moleküler mediyatörler yer alır. Enflamasyon aynı zamanda temel olarak fiziksel, kimyasal, biyolojik ve psikolojik faktörler tarafından tetiklenen çeşitli hastalık durumlarıyla ilişkili patolojik bir olgudur. Enflamasyonun amacı, hücresel hasarın nedenlerini sınırlamak ve ortadan kaldırmak, nekrotik hücreleri ve dokuları temizlemek ve / veya emmek ve doku tamirini başlatmaktır. İki farklı inflamasyon şekli ayırt edilir: akut ve kronik. Akut inflamasyon, kendiliğinden sınırlıdır ve konakçı için faydalıdır, ancak uzun süreli kronik inflamasyon, birçok kronik hastalığın ve komplikasyonun ortak bir özelliğidir. Monositler, makrofajlar, lenfositler ve plazma hücreleri gibi birçok tek çekirdekli immün hücre tarafından infiltrasyonun yanı sıra inflamatuar sitokinlerin üretimi de kronik inflamasyona yol açar. Kronik inflamasyonun karsinojenezde [2] kritik rol oynadığı kabul edilmektedir. Genel olarak, hem enflamatuar hem de anti-enflamatuar sinyal yolları, normal enflamatuar süreçte etkileşir.

Patolojik inflamatuar süreçte, mast hücreleri, monositler, makrofajlar, lenfositler ve diğer immün hücreler ilk önce aktive edilir. Daha sonra hücreler, yaralanma bölgesi için toplanır ve sonuçta DNA dahil olmak üzere makromoleküllere zarar veren reaktif oksijen türleri (ROS) üretilir. Aynı zamanda, bu iltihaplı hücreler ayrıca sitokinler, kemokinler ve prostaglandinler gibi büyük miktarlarda iltihap aracıları da üretmektedir. Bu aracılar ayrıca makrofajları lokalize iltihap bölgelerine yerleştirmekte ve çoklu sinyal transdüksiyon kaskadlarını ve iltihaplanma ile bağlantılı transkripsiyon faktörlerini doğrudan aktive etmektedir. NF-κB (nükleer faktör kappa B), MAPK (mitojen ile aktive edilmiş protein kinaz) ve JAK (janus kinaz) -STAT (sinyal transdüserleri ve transkripsiyon aktivatörleri) sinyal yolakları klasik inflamasyon yolunun gelişiminde rol oynar [ 3], [4], [5]. Önceki çalışmalar, Nrf2 (NF-E2 p45-ilişkili faktör 2) transkripsiyon faktörünün, NADPH, NAD (P) H kinon oksidoredüktaz 1, glutatyon peroksidaz, ferritin, hem oksijenaz-1 (HO) dahil olmak üzere faz II detoksifiye edici enzimlerin ekspresyonunu düzenlediğini ortaya koymuştur. -1) ve anti-enflamatuar etkileri ile hücreleri çeşitli yaralanmalardan koruyan antioksidan genler, böylece hastalığın seyrini etkilemektedir [6], [7], [8].

Bu göze çarpan bulgular göz önüne alındığında, iltihaplı hastalıklar için hedefe yönelik tedavi edici ilaçların sinyal yollarıyla geliştirilmesi son yıllarda oldukça ilgi çekmiştir. Bu derlemede, inflamasyonda Keap1 (Kelch-benzeri ECH ile ilişkili protein) / Nrf2 (NF-E2 p45-ilişkili faktör 2) / ARE (antioksidan yanıt elementi) sinyal yolundaki araştırmaları özetliyoruz.

Nrf2 Yapısı ve Düzenlemesi

Keap1-Bağımlı Nrf2 Yönetmeliği

Nrf2, Cap 'n' Yaka (CNC) alt ailesine aittir ve yedi fonksiyonel alanda, Neh (Nrf2-ECH homolojisi) 1 ila Neh7 [9], [10] içerir. Neh1, Nrf2'in küçük musculoaponeurotic fibrosarkom (Maf) proteini, DNA ve diğer transkripsiyon partnerleri ile heterodimerize olmasına ve UbcM2 [11], [12] ubikitin-konjuge enzimiyle bir nükleer kompleksi oluşturmasına izin veren bir CNC-bZIP domainidir. Neh2, Nrf2 ve onun negatif regülatörü Keap1 [13], [14] arasındaki etkileşim için esas olan, DLG ve ETGE olarak bilinen iki önemli motif içerir.

Keap1, normal koşullar altında [3], [2], [15] ubiquitinasyon ve proteazomal parçalanma yoluyla Nrf16'in transkripsiyon aktivitesini inhibe eden, cullin bazlı E17 ubikitin ligaz için bir substrat adaptördür. Keap1 homodimerinin KELCH alanları, ETGE'nin daha yüksek afinite ile bir menteşe olarak hareket ettiği ve DLG'nin bir mandal (2) olarak işlev gördüğü sitosol içindeki Nrf2-Neh18 alanının DLG ve ETGE motifleri ile bağlanır. Oksidatif stres altında veya Nrf2 aktivatörlerine maruz kaldığında, Nrf2, Keap1 sistein kalıntılarının, Nrf1 ubikitinasyon ve proteazomal degradasyonu [2] önleyen tiol modifikasyonu nedeniyle Keap19 bağlanmasından ayrılır. Daha sonra Nrf2 çekirdeğe translokasyon yapar, küçük Maf proteinleri ile heterodimerize olur ve ARE pil genini transaktive eder (Şekil 1A). Neh3'in karboksi terminali, CHD6 (kromo-ATPaz / helikaz DNA bağlayıcı protein) [20] olarak bilinen transkripsiyon ko-aktivatörüyle etkileşime girerek bir transaktivasyon alanı olarak hareket eder. Neh4 ve Neh5 ayrıca transaktivasyon alanları olarak hareket ederler, fakat CBP (cAMP-yanıt-element-binding protein-binding protein) [21] olarak bilinen başka bir transkripsiyonel ortak aktivatöre bağlanırlar. Ayrıca, Neh4 ve Neh5, nükleer kofaktör RAC3 / AIB1 / SRC-3 ile etkileşime girerek, Nrf2 hedefli ARE gen ekspresyonuna [22] yol açar. Neh5, Nrf2 [23] 'un regülasyonu ve hücresel lokalizasyonu için çok önemli olan redoks duyarlı bir nükleer-ihracat sinyaline sahiptir.

Şekil 1 Keap1'a bağımlı ve bağımsız Nrf2 düzenlemesi. (A) Bazal koşullar altında, Nrf2, CUL1 aracılı ubikuitinasyona ve ardından proteazom bozulmasına yol açan iki motifi (ETGE ve DLG) ile Keap3 ile tecrit edilir. Oksidatif stres altında, Nrf2 Keap1'den ayrılır, çekirdeğe translokasyon yapar ve ARE-genini aktive eder. (B) GSK3 Nrf2 fosforile eder ve bu, CUL2 aracılı ubikitinasyon ve müteakip proteazom degradasyonu için Nrf1'in β-TrCP ile tanınmasını kolaylaştırır. (C) p62, otofajik degradasyonuna, Nrf1'in serbest bırakılmasına ve Nrf2 sinyalinin artmasına yol açan Keap2 ile tecrit edilir.

Keap1-Bağımsız Nrf2 Yönetmeliği

Ortaya çıkan kanıtlar Keap2'den bağımsız yeni bir Nrf1 regülasyon mekanizması ortaya çıkarmıştır. Nr6'in serin-zengin Neh2 domeni, bu düzenlemede, iki motifi (DSGIS ve DSAPGS) ile, β-transduzin tekrar-içeren proteini (β-TrCP) [24] 'e bağlayarak önemli bir rol oynar. β-TrCP, ubikitinasyon ve proteazomal degradasyon için Nrf1'i hedefleyen Skp1-Cul1-Rbx1 / Roc2 ubiquitin ligaz kompleksinin bir substrat reseptörüdür. Glikojen sentetaz kinaz-3, Keap1'ten bağımsız Nrf2 stabilizasyon ve regülasyonunda rol oynayan çok önemli bir proteindir; Nr2'in NrXSUMX alanı içinde Nrf6'in tanımlanmasını kolaylaştırmak için Nrf2'i fosforile eder ve protein-TrCP ve ardından protein yıkımı [25] (Şekil 1B).

Diğer Nrf2 Düzenleyicileri

Bir başka kanıt, p62'e bağlı Nrf2 aktivasyonunun kanonik olmayan bir yolunu ortaya çıkarmıştır. Bu çalışmada, p62, NINTF1'in stabilizasyonuna ve Nrf2-bağımlı genlerin [2], [26], [transinivasyonuna] yol açan otofajik degradasyona Keap27'i ayırır. 28], [29] (Şekil 1C).

Biriken kanıtlar, birkaç miRNA'nın Nrf2 aktivitesinde [30] düzenlemede önemli bir rol oynadığını göstermektedir. Sangokoya ve diğ. [31] miR-144'in lenfoblast K2 hücre dizisi, primer insan eritroid progenitör hücreleri ve orak hücre hastalığı retikülositlerinde Nrf562 aktivitesini doğrudan düşürdüğünü göstermiştir. İnsan meme epitelyal hücrelerinde bir başka ilginç çalışma, miR-28'in bir Keap2-bağımsız mekanizma [1] aracılığıyla Nrf32'i inhibe ettiğini göstermiştir. Benzer şekilde, miR-153, miR-27a, miR-142-5p ve miR144 aşağı-sıralı Nrf2 ekspresyonu gibi nöronal SH-SY5Y hücre dizisinde [33] gibi miRNA'lar. Singh ve diğ. [34], miR-93'in ektopik sentezlenmesinin, NNF2 ile düzenlenmiş genlerin, bir 17-östradiol (E2) tarafından uyarılmış meme kanseri modeli olan sıçan modelinde ekspresyonunu azalttığını göstermiştir.

Laboratuvarımızdan yeni bir keşif, retinoik X reseptör alfa (RXRa) olarak bilinen bir endojen Nrf2 inhibitörü belirlemiştir. RXRa bir nükleer reseptördür, Nr7'in (2-209 amino asit kalıntıları) DNA bağlanma alanı (DBD) aracılığıyla Neh316 alanı ile etkileşir ve spesifik olarak çekirdekte Nrf2 aktivitesini inhibe eder. Ayrıca, peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör-P, ERa, östrojen ile ilişkili reseptör-β ve glukokortikoid reseptörleri gibi diğer nükleer reseptörlerin de Nrf2 aktivitesinin [9], [10] endojen inhibitörleri olduğu bildirilmiştir.

Nrf2 / HO-1 Ekseninin Anti-inflamatuar Rolü

HO-1, heminin karbon monoksit (CO) ve serbest demir ve biliverdin ila bilirubine indirgenmesini katalize eden indüklenebilir izoform ve hız sınırlayıcı enzimdir. Proinflamatuar serbest hemin enzimatik degradasyonu CO ve bilirubin gibi anti-enflamatuar bileşiklerin üretilmesinin yanı sıra HO-1'in koruyucu etkilerini sürdürmede önemli roller oynamaktadır (Şekil 2).

Şekil 2 Nrf2 / HO-1 yoluna genel bakış. Bazal koşullar altında, Nrf2, replikatör Keap1'e bağlanır ve bu, ubikilleme ve ardından proteazom bozulmasına yol açar. Oksidatif stres sırasında, serbest Nrf2, küçük Maf ailesinin üyeleri ile dimerize olan ve HO-1 gibi ARE genlerine bağlandığı çekirdeğe translokasyon yapar. Yukarı regüle edilmiş HO-1, heme'yi CO, bilirubin ve serbest demir halinde katalize eder. CO, proinflamatuar sitokinlerin ekspresyonunun azalmasına yol açan NF-ĸB yolunun bir inhibitörü olarak etki ederken, bilirubin de antioksidan görevi görür. Bundan başka, HO-1, doğrudan enflamatuar sitokinleri inhibe ettiği gibi iltihap önleyici sitokinleri aktive eder ve böylece iltihaplanma sürecinin dengelenmesine yol açar.

Nrf2, mRNA ve protein ekspresyonunu arttırarak HO-1 genini indükler ve çok sayıda in vitro ve in vivo çalışmalarda yaygın olarak kullanılan klasik Nrf2 düzenlenmiş genlerden biridir. Birkaç çalışma, HO-1 ve metabolitlerinin Nrf2'in aracılık ettiği önemli anti-inflamatuar etkilere sahip olduğunu göstermiştir. Aktive Nrf1 tarafından aracılık edilen HO-2 ekspresyonunun yükselmesi, erkek Sprague-Dawley sıçan karaciğeri transplantasyon modelinde [35] NFκB sinyallemesinin azaltılmasında azalmış intestinal mukozal hasar ve sıkı-kavşak disfonksiyonu ile sonuçlanır. Nrf2'e bağlı HO-1 ekspresyonunun yukarı regülasyonu, fare kaynaklı C2C12 miyoblastlarını H2O2 sitotoksisitesinden [36] koruyabilir. Nrf2'e bağlı HO-1, RAW264.7 veya fare peritoneal makrofaj kaynaklı köpük hücre makrofajlarında lipopolisakkarid (LPS) aracılı inflamatuar yanıtlar üzerinde bir etkiye sahiptir. Nrf2 aktivitesi duyarsızlaştırılmış köpük hücre makrofajları fenotipi ve makrofajların immoderat iltihaplanmasını önler, bunlar aterosklerozun ilerlemesinde önemli rol oynar [37]. Nrf2 / HO-1 ekseni, LPS kaynaklı fare BV2 mikroglial hücrelerini ve fare hipokampal HT22 hücrelerini, nöroinflamasyon üzerine etkisi ile etkiler. Fare hipokampal HT1 hücrelerinin [2] hücre ölümünü savunan fare BV2 mikrogliyal hücrelerinde Nrf22 yolu yoluyla HO-38 ifadesinin yukarı doğru düzenlenmesi. Dahası, bir Nrf2 indükleyiciyi bir karbon monoksit (CO) salgısı ile birleştiren kobalt bazlı hibrit moleküller (HYCO'lar) Nrf2 / HO-1 ekspresyonunu arttırır, CO'yi serbest bırakır ve in vitro anti-enflamatuar aktivite gösterir. HYCO'lar ayrıca doku HO-1'i yukarı regüle eder ve in vivo uygulamadan sonra kanda CO üretir ve potansiyel kullanımlarını inflamatuar koşullara karşı destekler [39]. Nrf2 / HO-1 upregülasyonu, taurin kloraminleri [40] ile tedavi edilen sıçangil makrofajlarının efferocytic aktivitesini artırarak inflamasyonu azaltır. Yukarıda açıklanan deneysel modeller, Nrf2 / HO-1 ekseninin, antiinflamatuvar fonksiyonda önemli bir rol oynadığını ortaya koymuştur ve bu da Nrf2'in, iltihapla ilintili hastalıklarda terapötik bir hedef olduğunu göstermektedir.

Ek olarak, CO, bilirubin gibi HO-1'in yan ürünleri, oksidatif stres ve hücre hasarı sırasında güçlü bir antioksidandır [41], [42]; otoimmün ensefalomiyeliti ve hepatiti [43], [44]; ve iNOS ve NO [45], [46], [47] oluşumunu önleyerek fareleri ve sıçanları endotoksik şoka karşı korur. Ayrıca, Bilirubin endotel aktivasyonunu ve disfonksiyonunu azaltır [48]. İlginç bir şekilde, bilirubin, endotelyal lökositlerin adhezyon molekülü-1 [49] ile trans- migrasyonunu azaltır. Sadece HO-1'i belirtmeyen bu spesifik referanslar, güçlü bir anti-enflamatuar ajan olarak değil, aynı zamanda metabolitleri olarak işlev görür.

Nrf2 tarafından inhibe edilen inflamatuar mediatörler ve enzimler

Sitokinler ve Kemokinler

Sitokinler, çeşitli hücreler tarafından salgılanan düşük molekül ağırlıklı proteinler ve polipeptidlerdir; Hücre büyümesini, farklılaşmasını ve bağışıklık fonksiyonunu düzenlerler ve iltihap ve yara iyileşmesinde rol alırlar. Sitokinler arasında interlökinler (IL), interferonlar, tümör nekroz faktörü (TNF), koloni uyarıcı faktör, kemokinler ve büyüme faktörleri bulunur. Bazı sitokinler proinflamatuar mediatör olarak sayılırken, diğerlerinde antiinflamatuar fonksiyonlar bulunur. Oksidatif strese maruz kalmak, hedef hücrelerde oksidatif strese neden olan sitokinlerin aşırı üretimi ile sonuçlanır. NF-ĸB oksidatif stres ile aktive edildiğinde birçok pro-inflamatuar sitokin aşırı üretilmektedir. Ayrıca, pro-inflamatuar oksidatif stres, NF-ĸB'nin daha fazla aktivasyonuna ve sitokinlerin aşırı üretilmesine neden olur. Nrf2 / ARE sisteminin aktivasyonu, bu döngüyü bozmada önemli bir rol oynar. Kemokinler, başlıca rolü, inflamatuar hücrelerin göçünü yönlendirmek olan küçük sitokinlerin bir ailesidir. Temel olarak lökositler, monositler, nötrofiller ve diğer efektör hücreler için kemoatraktanlar olarak işlev görürler.

Nrf2 aktivasyonunun IL-6 ve IL-1® [50] dahil olmak üzere pro-inflamatuar sitokinlerin LPS ile indüklenmiş transkripsiyonal upregülasyonunu önlediği bildirilmiştir. IL-1® ve IL-6 üretimi de dekstran sülfatla indüklenen kolit [2], [51] ile Nrf52 - / - farelerinde artmıştır. Nrf2 aşağı akım IL-17 ve diğer enflamatuar faktörler Th1 ve Th17 üretimini inhibe eder ve multipl skleroz, otoimmün ensefalit [53] deneysel modelinde hastalık sürecini bastırır. Nrf2'e bağlı anti-oksidan genler HO-1, NQO-1, Gclc ve Gclm, TNF-a, IL-6, monosit kemiği cezbedici protein-1 (MCP1), makrofaj inflamatuar protein-2 (MIP2) ve inflamatuardır. arabulucular. Ancak Nrf2 knockout farelerde, anti-inflamatuar etki meydana gelmez [54]. LPS ile tedavi edilen Nrf2-knockout farelerinden alınan peritonal nötrofiller, doğal tip (WT) hücrelerden [6] daha yüksek seviyelerde sitokinler (TNF-a ve IL-1) ve kemokinler (MCP2 ve MIP54) içerir. İn vitro olarak, Nrf2 geninin insan ve tavşan aortik düz kas hücrelerine aktarılması, MCP1 [8], [55] ve Nrf2-bağımlı HO-1 ekspresyonunun salgılanmasını bastırır, TNF-a-uyarılmış NF-ĸB ve MCP-1 sekresyonunu baskılamaktadır. insan umbilikal ven endotel hücrelerinde [56]. Bu bulgular, enflamatuar uyaranlara yanıt olarak, Nrf2 sinyallemesinin upregülasyonunun, pro-inflamatuar sitokinlerin ve kemokinlerin aşırı üretimini engellediğinin yanı sıra NF-ĸB'nin aktivasyonunu sınırlandırdığını ima etmektedir.

Hücre Yapışma Molecules

Hücre adezyon molekülleri (CAM'ler), hücrelerle veya hücre dışı matrisle bağlanan proteinlerdir. Hücre yüzeyinde yer alan hücreler, hücre tanıma, hücre aktivasyonu, sinyal iletimi, proliferasyon ve farklılaşmaya dahil olurlar. CAM'ler arasında, ICAM-1 ve VCAM-1, immünoglobulin süper ailesinin önemli üyeleridir. ICAM-1, lökosit ve endotel hücre membranlarında düşük konsantrasyonlarda bulunur. Sitokin uyarımı üzerine, konsantrasyon önemli ölçüde artar. ICAM-1, IL-1 ve TNF ile indüklenebilir ve vasküler endotelyum, makrofajlar ve lenfositler tarafından ifade edilir. Lökositlerde bulunan bir reseptör olan integrin için bir liganddır. ICAM-1-integrin köprüsü aktive edildiğinde, lökositler endotelyal hücrelere bağlanır ve daha sonra subendotelyal dokulara [57] göç eder. VCAM-1, lenfositlerin, monositlerin, eozinofillerin ve bazofillerin vasküler endotele yapışmasına aracılık eder ve nihayetinde oksidatif strese bağlı doku hasarına yol açan lökosit alımına katkıda bulunur. Nrf2, VCAM-1 [58] 'un promotor aktivitesini inhibe eder. Nrf2-regüle edilmiş aşağı doğru gen HO-1, E-selektin ve VCAM-1, endotelyal hücrelerle [59] ilişkili adezyon moleküllerinin ekspresyonunu etkileyebilir. CD-14, TREM1, SELE, SELP ve VCAM-1 gibi birkaç CAM'ın pulmoner ekspresyonu, Nrf2 - / - farelerinde Nrf2 + / + farelerine [60] kıyasla önemli ölçüde daha yüksektir. İnsan aortik endotel hücrelerinde Nrf2, TNF-α ile indüklenen VCAM-1 ekspresyonunu baskılamakta ve TNF-a-indüklü monositik U937 hücre adezyonuna [8] müdahale etmektedir. Nrf2'in aşırı ekspresyonu ayrıca insan mikrovasküler endotelyal hücrelerinde [1] TNF-a-kaynaklı VCAM-61 gen ekspresyonunu da inhibe eder. Enflamasyon veya enfeksiyon sırasında kynurenin yolu olarak bilinen metabolik yol boyunca in vivo olarak oluşturulan l-triptofan metabolitlerinden biri olan doğal olarak oluşan antioksidan 3-hidroksialtıranik asit (HA), HO-1 ekspresyonunu indüklediği ve insan umbilikalinde Nrf2'i uyardığı bulunmuştur. damar endotel hücreleri (HUVECs). HA tarafından indüklenen Nrf2-bağımlı HO-1 ifadesi, MCP-1 sekresyonunu, VCAM-1 ekspresyonunu ve aterosklerozda [56] vasküler yaralanma ve enflamasyon ile ilişkili NF-kB aktivasyonunu inhibe eder. Anti-proliferatif ve anti-inflamatuar sentetik chalcone türevi 2®, 4 ′, 6′-tris (metoksimetoksi) chalcone, tedavi edilen farelerden alınan kolonik dokuda ICAM-1, pro-inflamatuar sitokin IL-1β ve TNF-a ekspresyonunu inhibe eder. trinitrobenzen sülfonik asit ile [62]. Nrf2'in upregülasyonu, likopen [1] ile tedavi edilen insan retinal pigment epitelyal hücrelerinde TNF-a-kaynaklı ICAM-63 ekspresyonunu inhibe eder. Bütün bu çalışmalar, Nrf2'in enflamatuar hücrelerin enflamasyona ve infiltrasyonuna inflamasyonunu düzenleyerek inflamatuar süreçte önemli bir rol oynadığını göstermektedir.

Matris Metalloproteinases (MMP'ler)

MMP'ler hücre dışı matriste yaygın olarak bulunurlar ve hücre çoğalması, migrasyon, farklılaşma, yara iyileşmesi, anjiyogenez, apoptoz ve tümör metastazı gibi fizyolojik ve patolojik süreçlerde yer alırlar. Nrf2 / HO-1 ekseninin insan intestinal epitelyal hücrelerinde makrofajlarda ve MMP-9'te MMP-7'i inhibe ettiği ve bu da enflamatuar bağırsak hastalığının [62], [64] tedavisinde yararlı olduğu bildirilmiştir. UV ışımasına bağlı cilt hasarı, Nrf2 nakavtında WT farelere göre daha şiddetlidir ve MMP-9 seviyesi, Nrf2'in MMP-9 ekspresyonunu azalttığını göstererek, önemli ölçüde daha yüksektir. Bu nedenle, Nrf2'in UV ışınlarına karşı koruyucu olduğu düşünülmektedir [65]. Başka bir çalışmada ayrıca, MMP-9'in tümör hücresi invazyonu ve inflamasyonundaki aşağı regüle edilen transkripsiyonel aktivasyonunun, NF-kB sinyal yolağının [66] inhibisyonu yoluyla düzenlendiği bildirilmiştir. Travmatik omurilik yaralanmasında, NF-kB sinyal yolu ayrıca MMP-9 [67] 'un mRNA seviyelerini düzenlemede rol alır. Bu nedenle, iltihaplanmada, MMP'lerin regülasyonu doğrudan Nrf2 yolu ile veya dolaylı olarak Nrf2-etkilenmiş NF-κB yolu ile etkilenir.

Siklooksijenaz-2 (COX2) ve İndüklenebilir Nitrik Oksit Sentaz (INOS)

Nrf2 knockout fareler üzerinde yapılan bir dizi deney, enflamasyonda ve COX-2 ve iNOS gibi pro-inflamatuar genlerin düzenlenmesindeki önemli rolünü göstermiştir. İlk kez Khor ve ark. Nrf2 + / + farelerine kıyasla Nrf2 + / - farelerinin kolon dokularında COX-2 ve iNOS gibi pro-inflamatuar sitokinlerin ekspresyonunun artmış olduğunu bildirmiştir, bu da Nrf2'in aktivitelerini [51] baskıladığını göstermektedir. Kükürtlü sebzelerde bulunan iyi bilinen Nrf2 aktivatörlerinden biri olan sülforafan ile ön muameleye ilişkin başka bir rapor, hem mRNA'da hem TNF-a, IL-1®, COX-2 ve iNOS ekspresyonunu inhibe etmenin anti-enflamatuar etkisini gösterdi. Nrf2 + / + farelerinden gelen Nrf2 - / - farelerden [68] olanlara kıyasla primer periton makrofajlarında protein seviyeleri. Benzer şekilde, LPS ile indüklenen enflamasyonlu Nrf2-nakavt farelerin hipokampusu, WT farelere [6] göre iNOS, IL-69 ve TNF-a gibi inflamasyon markörlerinin daha yüksek ekspresyonunu da gösterir. Benzer şekilde, Nrf2-nakavt fareleri, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin ile indüklenen oksidatif strese karşı aşırı duyarlı olmalarının yanı sıra COX-2, iNOS, IL-6 gibi enflamasyon belirteçleri ve mRNA'nın artmış seviyelerini göstermektedir. TNF-a [70]. Dahası, metionin- ve kolin eksikliği içeren diyetle tehdit edilen Nrf2 - / - fareleri Cox5 ve XN farelerden daha yüksek mRNA ekspresyonuna sahiptir ve aynı diyette WT farelerinden daha fazladır ve Nrf2'in bir anti-inflamatuar rolü olduğunu düşündürmektedir. [2]. Son zamanlarda Kim ve ark. Fitokimyasal etil piruvatın, BV71 hücrelerinde Nrf2 sinyallemesinden iNOS ekspresyonunu azaltarak anti-enflamatuar ve anti-oksidatif etkilerini gösterdiğini göstermiştir. Etil piruvatın, NXF2'in nükleer translokasyonunu indüklediğini göstermişlerdir, bu da nihayetinde p2 ve p65 arasındaki etkileşimi inhibe ederek iNOS [300] ifadesinin azalmasına yol açmıştır. Ayrıca, karbazol analogu LCY-72-CHO, Nrf2'i aktive eder ve nükleer translokasyona neden olur, bu da sıçan aortik vasküler düz kas hücrelerinde COX2 ve iNOS ekspresyonunun [2] bastırılmasına yol açar.

NLRP2 Yönetmeliğinde Nrf3'un Paradoksal Rolü iIflammasome Activity

3 (NLRP3) enflamasyonu içeren NLR familyası, pirin alanı, bir patojen tanıma reseptörü (PRR) olarak işlev gören ve patojen ile ilişkili moleküler paternler (PAMP), Hasar gibi, mikrobik, oksidatif stres sinyallerinin geniş yelpazesini tanıyan bir multiprotein kompleksidir. ilişkili moleküler model molekülleri (DAMP) ve ROS [74]. aktif NLRP3 inflammasome kaspaz-1 bölünmesini ve sonuçta [1] patojenlerin geniş bir karşı ana koruma pyroptosis olarak bilinen hücre ölümü prosesine indükler pro-inflamatuar sitokin interlökin-1β (IL-75β) salgılanmasına aracılık. Bununla birlikte, enflamasyonun anormal aktivasyonu, bulaşıcı süngerimsi ensefalopatiler, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı ve aynı zamanda tip 2 diyabet [76], kanser [77], gut ve ateroskleroz [78] gibi protein yanlış katlanma hastalıkları ile ilişkilidir.

inflammasome negatif düzenlenmesi ile Nrf2 ilişkisi üzerine Rong Hu gruptan yeni bir gözlem, Nrf2 makrofajlarda NLRP1 inflammasome aktivasyonu, kaspaz-3 bölünmesi ve IL-1β üretimi inhibisyonuna yol açar NQO1 ekspresyonunu neden olduğu ortaya çıkarılmıştır. Dahası, iyi bilinen bir Nrf2 aktivatörü, tert-bütilhidrokinon (tBHQ), NREF3'e bağlı bir şekilde [2] ile ARE'yi aktive ederek NLRP79 transkripsiyonunu negatif olarak düzenledi. Yukarıdaki gözlemin yanı sıra, aynı grup, dimetil fumaratın (DMF), Nrf2 nükleer translokasyonu ve NLRP2 inflammasome asamblenin [3] inhibisyonunda rol oynayan Nrf80 sinyal yolunu aktive ederek DSS ile indüklenen koliti önlediğini de ortaya çıkarmıştır.

Doğal ve sentetik bileşiklerin kullanıldığı bir dizi deney, Nrf2'in NLRP3 inflammasome aktivasyonu üzerindeki inhibitör etkisini de ortaya çıkarmıştır. Örneğin, lupus nefrit farelerinde epigallocatechin-3-gallat (EGCG) tedavisi, Nrf3 sinyal yolu [2] tarafından aracılık edilen renal NLRP81 inflammasome aktivasyonunu azalttığını göstermiştir. Benzer şekilde, sitral (3,7-dimetil-oktadiyenal 2,6), bir Çin bitkisel ilaç Litsea cubeba büyük bir aktif bileşik, içinde sinyal yolu Nrf3 antioksidan ile NLRP2 inflammasome aktivasyonunu inhibe Hızlandırılmış ve şiddetli lupus nefrit (Asln) fare modeli [82]. Benzer şekilde, biochanin, NRF2 yolunu aktive ederek ve erkek BALB / c farelerinde [3] NLRP83 inflammasome aktivasyonunu inhibe ederek LPS / GalN'nin neden olduğu karaciğer hasarına karşı korunmuştur. Ayrıca mangiferin, Nrf2 ve HO-1 ekspresyonunu doza bağımlı bir şekilde yukarı doğru düzenlediği ve LPS / D-GalN ile indüklenen hepatik NLRP3, ASC, kaspaz-1, IL-1® ve TNF-α ekspresyonunu inhibe ettiği de gösterilmiştir. [84].

NLRP3'in Nrf2 tarafından negatif regülasyonuna rağmen, NLRP3 ve AIM2 inflammasome fonksiyonunu da aktive eder. Haitao Wen ve arkadaşları, NRF2 - / - fare makrofajlarının NLRP3 ve AIM2 Inflammasome'ın hatalı aktivasyonunu gösterdiğini, ancak NLRC4 inflammasome [85] 'un olmadığını göstermiştir. İlginç olarak, bu gözlem Nrf2'in bilinmeyen fonksiyonlarını iltihapla ilintili hastalıkların bağlamında tasvir etmektedir; Bu nedenle, Nrf2'in, terapötik bir hedef olarak düşünmeden önce, enflamasyon fonksiyonunu aktive ettiği mekanizmayı ortaya çıkarmak için daha fazla çalışmak çok önemlidir.

Pro-İnflamatuar Sitokin T'nin baskılanmasıranscription Nrf2 tarafından

Fare makrofajlarında kromatin immünopresipitasyonu (ChIP) -seq ve ChIP-qPCR sonuçlarına dayanan çok yeni bir araştırma, Nrf2'in IL-6 ve IL-1® gibi pro-inflamatuar sitokinlerin promoter bölgelerine bağlandığını ve RNA Pol II alımını inhibe ettiğini göstermiştir. Sonuç olarak, RNA Pol II, sonuçta gen ekspresyonunun inhibisyonuna yol açan IL-6 ve IL-1'in transkripsiyonel aktivasyonunu gerçekleştirememektedir. İlk kez, Masayuki Yamamoto'nun grubu, Nrf2'in sadece aşağı akım genlerini ARE'lerle transaktive etmekle kalmayıp aynı zamanda RNA Pol II [50] 'un işe alınmasını inhibe ederek bir ARE olan veya olmayan spesifik genlerin transkripsiyonel aktivasyonunu da bastırdığı yeni mekanizmayı ortaya çıkardı.

Nrf2 ve NF-ĸB Yolları Arasındaki Çapraz Bağlantı

NF-KB, neredeyse tüm hayvan hücrelerinde bulunan ve iltihaplanma, apoptoz, bağışıklık tepkisi, hücre büyümesi ve gelişme gibi çeşitli süreçlerde yer alan DNA transkripsiyonundan sorumlu bir protein kompleksidir. NF-ĸB ailesinin bir Rel proteini olan p65, transaktivasyon alanına sahiptir, p50 ise transkripsiyonu aktive etmek için Rel proteiniyle heterodimerizasyon gerektirmez ve gerektirir. Oksidatif stres sırasında, IĸB kinaz (IKK) aktive olur ve NF-ĸB'nin serbest bırakılması ve nükleer translokasyonu ile sonuçlanan IĸB'nin fosforilasyonuna neden olur. NF-KB, IL-6, TNF-a, iNOS, IL-1 ve hücre içi adhezyon COX-2 gibi pro-enflamatuar mediatörlerin transkripmesine neden olur.

NF-ĸB'nin anormal regülasyonu romatoid artrit, astım, inflamatuar barsak hastalığı ve Helicobacter pylori enfeksiyonu ile indüklenen gastrit [86] ile ilişkilendirilmiştir. NF-kB aktivitesinin, Keapl / Nrf2 / ARE sinyal yolunu esas olarak üç açıdan etkilediği düşünülmektedir: ilk olarak, Keap1, ubikastinasyon yoluyla IKKβ'yi bozar ve böylece NF-ĸB [87] aktivitesini inhibe eder. İkinci olarak, enflamatuar proses ([2] 15d-PGJ2, böylece, NF-kB aktivitesi inhibe edilirken eş zamanlı [1] gen transkripsiyonunu başlatabilen, Keap2 ile reaksiyona girer ve Nrf58 aktive güçlü bir elektrofil prostaglandin siklopentenon türetilen COX88 gibi enflamasyon aracılarını indükler Şekil 3 A, B). Üçüncü olarak, NF-ĸB rekabetçi Nrf2 transkripsiyonal ko-aktivatör CBP [89], [90] (Şekil 3 C, D) ile birleştirilebilir.

Şekil 3 Nrf2 ve NF-ĸB yolları arasındaki karışma. (A) Keap1, IKK'yi, NF-ĸB fosforilasyonunun inhibisyonuna yol açan CUL3-aracılı ubikuitinasyon ve proteazom bozulmasına yönlendirir ve bu mekanizma, Nrf2 ve IKK'nın Keap1 ile rekabetçi bağlanması olarak da çalışır. (B) Oksidatif stres, NF-ĸB'yi fosforile eden IKK'yi aktive eder, bu da çekirdeğe translokasyona ve COX-2 gibi proinflamatuar sitokinlerin aktivasyonuna yol açar. 2d-PGJ15 olarak bilinen COX-2'in terminal ürünü, nihayetinde oksidatif stresin bastırılmasına yol açan bir Nrf2 indükleyicisi olarak işlev görür. (C) Nrf2, ARE-güdümlü gen ekspresyonunu başlatmak için küçük Maf ve diğer transkripsiyonel mekanizma ile birlikte transkripsiyonel kofaktör CBP ile bağlanır. (D) NF-ĸB, CBP ile rekabetçi bir şekilde bağlandığında, Nrf2 transaktivasyonunun inhibisyonuna yol açan Nrf2 ile CBP'nin bağlanmasını inhibe eder.

Nrf2 ve NF-ĸB sinyal yollarının, akış aşağı hedef proteinlerin transkripsiyonunu veya fonksiyonunu kontrol etmek için etkileşime girdiği varsayılmaktadır. Bu varsayımın gerekçelendirilmesinde birçok örnek, Nrf2 ve NF-ĸB yolaklarının üyeleri arasında doğrudan veya dolaylı aktivasyon ve inhibisyonun meydana geldiğini göstermektedir (Şekil 4). LPS'ye cevaben, Nrf2'in yıkılması, NF-KB transkripsiyon aktivitesini ve NF-KB'ye bağımlı gen transkripsiyonunu önemli ölçüde arttırır; bu da NRF2'in NF-KB aktivitesini engellediğini gösterir [60], [91]. Ek olarak, artan Nrf2'e bağlı aşağı akış HO-1'in ifadesi, NF-FB aktivitesini inhibe eder. Prostat kanseri hücreleri kısaca a'ya maruz kaldığındatochopheryl süksinat, E vitaminin bir türevi, HO-1 ifade yukarı doğru düzenlenir. HO-1'in son ürünleri, NF-ĸB [92] 'un nükleer yer değiştirmesini engeller. Bu in vivo çalışmalar, Nrf2'in NF-kB sinyal yolunu negatif olarak düzenlediğini göstermektedir. LPS, NF-DNAB DNA bağlanma aktivitesini uyarır ve NF-ĸB'nin p65 alt ünitesinin seviyesi, Nrf2 - / - 'nin akciğerlerinden gelen nükleer ekstraktlarda, NF-ĸB aktivasyonunda negatif bir NRF2 rolü olduğunu gösterir. Ayrıca, LPS ve TNF-a ile muamele edilmiş Nrf2 - / - fare embriyo fibroblastları, IKK aktivasyonu ve IB-α bozunmasının [60] neden olduğu daha belirgin NF-KB aktivasyonunu gösterir. NF-ĸB DNA bağlama aktivitesi, NTF2 - / - farelerde WT farelerine kıyasla [93] karşılaştırıldığında, solunum sinsiyal virüs klerensi önemli ölçüde azalır. Nrf2 - / - farelerinde sultanptan ile birlikte işlem görmüş farelerde pirtantan ile indüklenen lupus nefriti var Şiddetli böbrek hasarı ve patolojik değişiklikler ile WT'ye kıyasla yüksek iNOS ekspresyonu ve NF-ĸB aktivasyonunun yanı sıra, Nrf2'in NF-ĸB sinyal yolunu inhibe ederek ve ROS'u temizleyerek lupus nefritini geliştirdiğini [94] göstermektedir. NF-ĸB Aktivite ayrıca hücreler ile tedavi edildiğinde meydana gelir. bir Nrf2 LPS ve TNF-α ile birlikte indükleyici. Örneğin, sentetik bir kalkon türevi, insan intestinal epitelyal HT-1 hücrelerinde HO-29 ekspresyonunun indüksiyonu yoluyla doğrudan ve dolaylı olarak ve kısmen TNF-a ile indüklenen NF-KB aktivasyonunu inhibe eder [62]. NF-ĸB translokasyonu ve DNA bağlama aktivitesinin baskılanması ayrıca hepatositlerde iNOS ekspresyonunun baskılanması F344 sıçanlarına 3H-1,2-ditiyol-3-tiyon (D3T) [95] ile tedavi edildiğinde bulunur. Sülforaptan ve LPS ile birlikte muameleden sonra, Ham 2 makrofajlarında LPS'nin indüklediği iNOS, COX-264.7 ve TNF-a ekspresyonu, sülforaphanın, NF-ĸB DNA bağlanmasının inhibisyonu yoluyla anti-enflamatuar aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. ]. Nrf96 ve NF-ĸB yolakları arasındaki bağlantıyı açıklamak için çeşitli deneysel çalışmalar yapılmış olmasına rağmen, çelişkili sonuçlar devam etmektedir. Nrf2 ve NF-kB [2] arasında hem olumlu hem de olumsuz düzenlemeler bildirilmiştir. Genellikle, kimyasal yoldan önleyici elektrofiller 97H-3-ditiol-1,2-tion, sülforafan ve triterpenoid CDDO-Me [3], NF-kB ve aşağı regüle genleri [2], [98] engellenmesiyle Nrf99 aktive eder. Buna karşılık, ROS, LPS, akış kayma gerilimi, okside LDL ve sigara dumanı gibi çeşitli ajanların veya koşulların hem Nrf100 hem de NF-kB aktivitesini [2] arttırdığı gösterilmiştir. Ek olarak, in vivo çalışmalar NF-kB aktivitesinin Nrf97 - / - farelerden izole edilen karaciğerlerde azaldığını ve NF-KB bağlama aktivitesinin Nrf2 - / - 'de Nrf2 + / + farelerde olduğundan daha düşük olduğunu ortaya koymuştur [2]. Bununla birlikte, adenoviral vektör Nrf101 ile muamele edilmiş insan aortik endotel hücreleri, NF-B'nin aktivitesini etkilemeden NF-ownsB aşağı akış genlerini inhibe eder. Bu nedenle, Nrf2 ve NF-ĸB yolları arasındaki karışma daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyar.

Şekil 4 Nrf2 ve NF-ĸB Düzenleyici döngü. Nrf2 yolu, IB-a'nın bozunmasını ve ROS'u nötralize eden ve detoksifiye edici kimyasalları arttıran HO-1 ekspresyonunu ve antioksidan savunmalarını önleyerek NF-KB aktivasyonunu inhibe eder. Sonuç olarak, ROS ilişkili NF-ĸB aktivasyonu bastırılır. Benzer şekilde, NF-ĸB aracılı transkripsiyon Nrf2 aktivasyonunu azaltarak azaltır. ARE CBP için Nrf2 ile rekabet ederek gen transkripsiyonu ve serbest CREB bağlayıcı protein. Ayrıca NF-ĸB, histon deasetilazın (HDAC3) ARE bölgesine alınmasını arttırır ve dolayısıyla Nrf2 transkripsiyonel aktivasyonu önlenir.
Dr Jimenez Beyaz Coat

Nrf2 sinyal yolunun aktivasyonu, insan vücudundaki hücrelerin antioksidan kapasitesini arttırarak reaktif oksidanların detoksifikasyonunda yer alan enzimlerin ve genlerin ifadesinde önemli bir rol oynar. Bugün birçok araştırma çalışması mevcut olmasına rağmen, Nrf2 aktivasyonundaki düzenleyici mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. Nrf2 sinyal yolunun inflamasyon tedavisinde olası bir rolü de bulunmuştur.

Alex Jimenez DC, CCST Insight

İnflamatuar D'de Nrf2'in Rolüiseases

İn vivo çalışmalar, Nrf2'in farklı sistemleri etkileyen enflamatuar hastalıklarda önemli bir rol oynadığını göstermiştir; bunlar gastrit, kolit, artrit, zatürree, karaciğer hasarı, kardiyovasküler hastalıklar, nörodejeneratif hastalıklar ve beyin hasarıdır. Bu çalışmalarda, Nrf2 - / - hayvanlar WT hayvanlarından daha şiddetli inflamasyon ve doku hasarı semptomları göstermiştir. Bu nedenle, Nrf2 sinyal yolunun enflamatuar hastalıklarda koruyucu bir etkiye sahip olduğuna inanılmaktadır. Domuz pankreas elastazının trakea içine yerleştirilmesi kronik obstrüktif akciğer hastalığını, özellikle amfizemi indükler. Nrf2 eksikliği olan farelere karşı oldukça hassastır amfizem, ve HO-1, PrxI ve antiproteaz gen SLPI'nin ekspresyonunun azalması meydana alveoler makrofajlarda. Nrf2’in ana düzenleyici olarak makrofaj aracılı akciğer hasarına karşı savunma sistemi [102]. 2 ay boyunca tütün dumanına maruz bırakılan amfizemi olan Nrf6 eksikliği olan fareler, artmış bronkoalveoler iltihabı, alveollerde oksidatif stres markörlerinin regüle edilmiş ekspresyonunu ve artmış alveoler septal hücre apoptozisine karşı artan alveolar septal hücreli apoptozise karşı artmış olduğunu gösterir. genler [2], [102]. Nrf103 bozulması ile, alerjen aracılı hava yolu enflamasyonu ve ovalbumin kompleksi kullanan astım, hava yolu enflamasyonu, hava yolu hiper-reaktivitesi, goblet hücrelerinin hiperplazisi ve yüksek seviyelerde Th2, bronkoalveolar lavaj ve splenositlerde, NrfXAH yolunda ise NiyfXAAAAAJA_HUAA_I_I_H_I_I_I_H_I_I_H_I_I_I_H_HH_H Instagram Hesabındaki mukus hipersekresyonu ve hava yolu hiper-reaktivitesinin yanı sıra astım gelişimini önleyen birçok antioksidan genin uyarılması [2]. Plevral boşluğa karragenan enjeksiyonu plörezi tetikler ve Nrf2 enflamatuar hücrelerinde 104d-PGJ15 birikimi fare periton makrofajlarıyla sınırlıdır. Enflamasyonun erken evresi boyunca, 2d-PGJ2, Nrf15'i aktive eder ve HO-2 ve PrxI'nin indüksiyonu yoluyla enflamatuar prosesi düzenler. Bir çalışma ayrıca, COX-2'in, erken aşamada, 1d-PGJ2 [15] üretimi ile antiinflamatuar etkisi olduğunu öne sürdü. 2 haftası için% 105% dekstran sülfat sodyumun oral olarak verilmesi, kriptoların kısalmasını ve kolon dokusunda enflamatuar hücrelerin infiltrasyonunu içeren histolojik değişikliklerle ilişkili kolitin indüklenmesine neden olur. Kolitte bağırsak bütünlüğünü korumak için, Nrf1 proinflamatuar sitokinleri düzenleyerek ve faz II detoksifiye edici enzimleri indükleyerek önemli bir rol oynayabilir [1]. İçinde Nrf2 nakavt LPS ile indüklenen pulmoner sepsisin fare modeli NF-activityB aktivitesi, inflamasyonu başlatmak ve geliştirmek için gerekli olan COX-2, IL-113, IL-6 ve TNFa gibi enflamatuar sitokinlerin etkisini düzenler [60]. Nrf2 bu enflamatuar faktörleri düzenleyerek enflamatuar hasarı azaltır. Bu akut enflamasyon modellerinde, antioksidan enzimlerin, pro-enflamatuar sitokinlerin ve mediatörlerin Nrf2 sinyal yolu ile artan düzenlenmesi WT hayvanlarında enflamatuar hasarı azaltır. İlginç bir şekilde, bu, semptomların WT farelerine kıyasla belirgin şekilde şiddetlendiği Nrf2 nakavt farelerde de bildirilmiştir. Nrf2 ile ilişkili enflamatuar hastalıklar özetlenmiştir (Tablo 1).

Nrf2-Bağımlı Anti-İnflamatuar İlaçlar Üzerinde Araştırma

Özet olarak, Nrf2 sinyal yolunun inflamasyonun birçok alanında düzenleyici bir rol oynadığını gösteren deneyleri tartıştık, böylece Nrf2'e bağlı anti-inflamatuar ajanlar enflamatuar hastalıkların tedavisi için önemlidir.

Bitkiler, Nrf2 transkripsiyon faktörünü aktive eden ve sitoprotektif genlerin yukarı regülasyonuna yol açan olağanüstü derecede zengin bileşik kaynakları olmuştur. Son zamanlarda, çoğunlukla bitki kaynaklı farklı anti-enflamatuar ajanların etkilerini araştırmak için çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Örneğin, curcumin zerdeçalın etken maddesidir ve aynı zamanda zencefilte küçük miktarlarda bulunur; izotiyosiyanatlar, özellikle fenil izotiyosiyanatlar brokoli, kereviz ve diğer sebzelerden; ve antosiyaninler, meyveler ve üzümlerden elde edilir [124]. Çalışmalar, tüm bu ajanların sadece iyi antioksidanlar olmadığını, aynı zamanda Nrf2 indüksiyonu [125], [126] yoluyla güçlü anti-inflamatuar etkileri olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, bitki ekstraktından yeni antiinflamatuar Nrf2 aktivatörlerinin geliştirilmesi, tıbbi araştırmalarda büyük ilgi çekmiştir.

Son yıllarda, bu bileşiklerin etkilerini doğrulamak için birçok hayvan deneyi yapılmıştır. Artesunat esas olarak şiddetli sıtma, serebral sıtma ve romatizmal otoimmün hastalıklar için kullanılır; Septik akciğer hasarında da etkilidir. Artesunat Nrf2 ve HO-1 ekspresyonunu aktive eder ve ikincisi enflamasyonu önlemek için pro-inflamatuar sitokinlerin ve lökositlerin doku içine girmesini azaltır [127]. Oryza sativa pirinci kabuklarından ekstrakt edilen izoviteksin anti-inflamatuar ve antioksidan özelliklere sahip olduğu düşünülmektedir; Nrf2 / HO-1 yolunu aktive ederek ve MAPK ve NF-ĸB'yi [128] inhibe ederek LPS kaynaklı akut akciğer hasarına karşı koruyucu bir rol oynar. Renin-anjiyotensin sistemine etki eden yeni popüler bir anjiyotensin II reseptör bloker olan fimasartan, kan basıncını düşürür; cerrahi olarak indüklenen tek taraflı üreteral obstrüksiyonu olan fareleri tedavi etmek için fimasartan kullanmak, Nrf2 ve antioksidan yolağı ve RAS ve MAPK'ları inhibe ederek oksidatif stresi, enflamasyonu ve fibrozu azaltır [129]. Sappanon, anti-influenza, anti-alerjik ve nöroprotektif ilaç olarak kullanıldığı Güneydoğu Asya'da yaygın olarak dağıtılır; Nrf2'i aktive eder ve NF-ĸB'yi inhibe eder ve bu nedenle Nrf2- ve / veya NF-ĸB ile ilişkili hastalıkların [130] tedavisinde yararlı olabilir. Bixin orellana tohumlarından ekstrakte edilen Bixin Meksika ve Güney Amerika'daki enfeksiyöz ve enflamatuar hastalıklar için kullanılır; ventilasyonun neden olduğu akciğer hasarını hafifletmek ve normal akciğer morfolojisini [2] düzeltmek için Nrf131'e bağımlı bir şekilde inflamatuar mediatörleri, alveolar kapiller kaçak ve oksidatif hasarı azaltır. Epigallocatechin gallate, sulforaphane, resveratrol, likopen ve yeşil çay ekstresi gibi diğer bitki bileşikleri, Nrf2 sinyal yolu [132], [133], [134] yoluyla enflamatuar hastalıklar üzerinde terapötik etkilere sahiptir. Son zamanlarda, narenciye meyvesinde bulunan bir başka fitokimyasal, eriodikotolün, Nrf2'i düzenleyerek, NF-ĸB'yi inhibe ederek ve ekspresyonu inhibe ederek sisplatin kaynaklı böbrek hasarı ve sepsis kaynaklı akut akciğer hasarı üzerinde anti-enflamatuar ve antioksidan etkilere sahip olduğu bildirilmiştir. makrofajlardaki sitokinlerin [135], [136]. Bununla birlikte, çeşitli fitokimyasallar, çeşitli insan hastalıklarının önlenmesi ve tedavisi için büyük umut vaat etmektedir ve bazıları klinik denemeler aşamasına girmiştir (Tablo 2).

Bu bitki bileşikleri Nrf2 sinyal yolunu esas olarak Keap1'in sistein kalıntılarını modifiye eden ve ARE ile serbest nükleer Nrf2 bağlanmasına yol açan ve ilgili genin transkripsiyonunun aktivasyonu ile sonuçlanan elektrofilik malzemeler biçiminde harekete geçirir.

Sulforafan ve Kanser, Mortalite, Yaşlanma, Beyin ve Davranış, Kalp Hastalığı ve Daha Fazlası Üzerine Etkileri

İzotiyosiyanatlar, diyetinizde alabileceğiniz en önemli bitki bileşenlerinden bazılarıdır. Bunda video Bugüne kadar yapılmış en kapsamlı davayı ben yapıyorum. Kısa konsantrasyon süresi? Aşağıdaki zaman noktalarından birine tıklayarak favori konuya geçin. Tam aşağıdaki zaman çizelgesi.

Anahtar bölümler:

  • 00: 01: 14 - Kanser ve ölüm oranı
  • 00: 19: 04 - Yaşlanma
  • 00: 26: 30 - Beyin ve davranış
  • 00: 38: 06 - Son tekrar
  • 00: 40: 27 - Doz

Tam zaman çizelgesi:

  • 00: 00: 34 - Sülforafanın tanıtımı, videonun ana odak noktası.
  • 00: 01: 14 - Tüm nedenlere bağlı mortalitede turunç sebze tüketimi ve azalma.
  • 00: 02: 12 - Prostat kanseri riski.
  • 00: 02: 23 - Mesane kanseri riski.
  • 00: 02: 34 - Sigara içenlerde akciğer kanseri riski.
  • 00: 02: 48 - Meme kanseri riski.
  • 00: 03: 13 - Varsayımsal: Eğer zaten kanseriniz varsa? (Girişimsel)
  • 00: 03: 35 - Makul mekanizma sürüyor kanser ve mortalite birleştirici veriler.
  • 00: 04: 38 - Sulforafan ve kanser.
  • 00: 05: 32 - Hayvan kanıtı gösteriliyor güçlü Ratlarda brokoli filiz ekstresinin mesane tümörü gelişimine etkisi.
  • 00: 06: 06 - Prostat kanserli hastalarda sulforafanın direk takviyesinin etkisi.
  • 00: 07: 09 - Gerçek meme dokusunda izotiyosiyanat metabolitlerinin biyoakümülasyonu.
  • 00: 08: 32 - Meme kanseri kök hücrelerinin inhibisyonu.
  • 00: 08: 53 - Tarih dersi: Brassicas, antik Roma'da bile sağlık özelliklerine sahip olarak kuruldu.
  • 00: 09: 16 - Sulforaphane'in karsinojen atılımını (benzen, akrolein) geliştirme kabiliyeti.
  • 00: 09: 51 - NRF2, antioksidan tepki elemanları yoluyla genetik bir anahtar olarak.
  • 00: 10: 10 - NRF2 aktivasyonu, glutatyon-S-konjugatları yoluyla karsinojen atılımını nasıl arttırır.
  • 00: 10: 34 - Brüksel lahanası glutatyon-S-transferazı arttırır ve DNA hasarını azaltır.
  • 00: 11: 20 - Brokoli filiz içeceği, 61% ile benzen atılımını artırır.
  • 00: 13: 31 - Brokoli filiz homojenatı üst solunum yolundaki antioksidan enzimleri arttırır.
  • 00: 15: 45 - Küflü sebze tüketimi ve kalp hastalığı mortalitesi.
  • 00: 16: 55 - Brokoli filiz tozu, 2 tipi şeker hastalarında kan lipitlerini ve genel kalp hastalığı riskini artırır.
  • 00: 19: 04 - Başlangıcı yaşlanma Bölüm.
  • 00: 19: 21 - Sulforaphane zenginleştirilmiş diyet artırır ömür 15'ten 30% 'e kadar olan böceklerin (bazı durumlarda).
  • 00: 20: 34 - Uzun ömürlülük için uzun inflamasyonun önemi.
  • 00: 22: 05 - Küflü sebzeler ve brokoli filiz tozu, insanlarda çok çeşitli inflamatuar belirleyicileri azaltır.
  • 00: 23: 40 - Orta video karması: kanser, yaşlanma bölümleri
  • 00: 24: 14 - Fare çalışmaları sülforafanın yaşlılıkta adaptif immün fonksiyonu geliştirebileceğini düşündürmektedir.
  • 00: 25: 18 - Sulforaphane bir fare modelinde saç uzamasını iyileştirdi. Resim 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Beyin ve davranış bölümünün başlangıcı.
  • 00: 27: 18 - Brokoli filiz ekstresinin otizm üzerine etkisi.
  • 00: 27: 48 - Glukobrafaninin şizofreni üzerine etkisi.
  • 00: 28: 17 - Depresyon tartışmasının başlangıcı (makul mekanizma ve çalışmalar).
  • 00: 31: 21 - 10'in stresle indüklenen depresyonun farklı modellerini kullanan fare çalışması, fluoksetin gibi etkili bir şekilde sülforafanı gösterir (prozac).
  • 00: 32: 00 - Çalışma, farelerde glucoraphanin'in doğrudan alınmasının sosyal defeat stres modelinden depresyonun önlenmesinde benzer şekilde etkili olduğunu göstermektedir.
  • 00: 33: 01 - Nörodejenerasyon bölümünün başlangıcı.
  • 00: 33: 30 - Sulforaphane ve Alzheimer hastalığı.
  • 00: 33: 44 - Sulforaphane ve Parkinson hastalığı.
  • 00: 33: 51 - Sulforaphane ve Hungtington hastalığı.
  • 00: 34: 13 - Sulforaphane ısı şoku proteinlerini arttırır.
  • 00: 34: 43 - Travmatik beyin hasarı bölümünün başlangıcı.
  • 00: 35: 01 - TBI, belleği geliştirdikten hemen sonra (fare çalışması) enjekte edilir.
  • 00: 35: 55 - Sulforafan ve nöronal plastisite.
  • 00: 36: 32 - Sulforaphane öğrenmeyi geliştiriyor model farelerde tip II diyabetin.
  • 00: 37: 19 - Sulforaphane ve duchenne kas distrofisi.
  • 00: 37: 44 - Kas uydu hücrelerinde miyostatin inhibisyonu (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Geç video tekrarı: mortalite ve kanser, DNA hasarı, oksidatif stres ve inflamasyon, benzen atılımı, kardiyovasküler hastalık, tip II diyabet, beyin üzerindeki etkiler (depresyon, otizm, şizofreni, nörodejenerasyon), NRF2 yolu.
  • 00: 40: 27 - Brokoli filizi veya sülforafan dozunun belirlenmesi üzerine düşünceler.
  • 00: 41: 01 - Evde filizlenme anekdotları.
  • 00: 43: 14 - Pişirme sıcaklıklarında ve sülforafan aktivitesinde.
  • 00: 43: 45 - Sülforafanın glukorafanin'den gut bakteri dönüşümü.
  • 00: 44: 24 - Takviyeler, sebzelerden aktif mirrosinaz ile kombine edildiğinde daha iyi çalışır.
  • 00: 44: 56 - Pişirme teknikleri ve turpgiller sebzeler.
  • 00: 46: 06 - Gootrojenler olarak izotiyosiyanatlar.

Sonuçlar

Şu anda, çok sayıda araştırma inflamasyonda Nrf2 / Keap1 / ARE sinyal yolunun rolüne odaklanmıştır. Nrf2 tarafından regüle edilen enzimler arasında HO-1, temsili stres tepkisi enzimlerinden biridir. HO-1 belirgin anti-enflamatuar ve antioksidan özelliklere sahiptir. Genel olarak, Nrf2 sinyal yolu, ilgili NF-kB ve MAPK yollarını ve enflamasyonu kontrol eden diğer ağları doğrudan veya dolaylı olarak etkileyen sitokinleri, kemokin salım faktörlerini, MMP'leri ve diğer enflamatuar aracıları COX-2 ve iNOS üretimini de negatif olarak düzenler. Nrf2 ve NF-ĸB sinyal yollarının, aşağı yönde hedef proteinlerin transkripsiyonunu veya fonksiyonunu düzenlemek için etkileştiği öne sürülmektedir. NF-ĸB aracılı transkripsiyonel aktivitenin Nrf2 yoluyla baskılanması veya inaktivasyonu, muhtemelen inflamasyonun erken evresinde ortaya çıkar, çünkü NF-ĸB, bir pro-inflamatuar mediatör dizisinin de novo sentezini düzenler. Bununla birlikte, Nrf2 ve JAK / STAT gibi diğer sinyal yolakları, inflamasyonda doğal bitki kaynaklarından türetilen mevcut Nrf2 aktivatörlerinin önemi ve biyolojik aktivitenin nasıl iyileştirileceği gibi araştırmalarda hala bazı sınırlamalar vardır. ve bu bileşiklerin hedeflenmesini arttırır. Bunlar daha fazla deneysel doğrulama gerektirir.

Ek olarak, Nrf2 sinyal yolu,> 600'i, enflamasyon, kanser, nörodejeneratif hastalıklar ve diğer majör hastalıklar [163] ile de ilişkili olan sitoprotektif proteinleri [200] kodlayan> 164 genlerini [165] düzenleyebilir. Büyüyen kanıtlar, Nrf2 sinyal yolunun birçok kanserde deregüle edildiğini ve bunun sonucunda anormal ekspresyon Nrf2'e bağımlı gen pilinin ortaya çıktığını göstermektedir. Ayrıca, inflamasyon oksidatifte önemli bir rol oynar stres ile ilgili özellikle kanserde hastalıklar. Enflamasyonu önlemek için birkaç Nrf2 aktivatörünün uygulanması, onkogenez ve kemo ve / veya radyo terapisine direnç sağlayan Nrf2 aşağı akış genlerinin anormal ekspresyonuna yol açabilir. Bu nedenle, pleiotropik etkilerini en aza indirmek için, Nrf2'in oldukça spesifik aktivatörleri geliştirilebilir. Nrf2'in birçok aktivatörü, oksidatif olarak anti-enflamatuar fonksiyonlarda önemli bir gelişme olduğunu göstermiştir. stres ile ilgili hastalıklar. FDA tarafından onaylanan ve Multipl skleroz (MS) gibi enflamatuar hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılan Nrf2 aktivatörünün en iyi örneği dimetil fumarattır. Tecfidera® (Biogen tarafından tescilli dimetil fumarat adı), çok sayıda hastada tekrarlayan multipl skleroz formlarını tedavi etmek için etkin olarak kullanıldı [152]. Bununla birlikte, enflamatuar hastalıkları tedavi etmek için Nrf2 aktivatörlerini kullanmanın etkinliği, Nrf2'in zararlı etkilerini önlemek için daha fazla doğrulama gerektirir. Bu nedenle, Nrf2'in aracılık ettiği anti-enflamasyon aktivitesi için terapilerin geliştirilmesi önemli klinik etkiye sahip olabilir. Dünyada Nrf2 sinyal yolunun devam eden çalışmaları, inflamasyon semptomlarını kontrol etmek, nörodejeneratif ve diğer majör hastalıkları yanı sıra kanseri önlemek ve tedavi etmek için yüksek hedefli terapötik ajanlar geliştirmeye adanmıştır.

Teşekkürler

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005

Sonuç olarak, Nrf2 insan vücudundaki oksidatif stres düzeylerini algılar ve sonuçta antioksidan ve detoksifiye edici enzim ve genlerin düzenlenmesini desteklemeye yardımcı olur. Artan oksidatif stres düzeylerinin neden olduğu kronik inflamasyon nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilendirildiğinden, Nrf2 önemli bir rol oynayabilir Alzheimer hastalığı gibi sağlık sorunlarının tedavisinde, diğerleri arasında. Bilgilerinizin kapsamı kayropraktik ve omurilik sağlığı ile sınırlıdır. Konuyu tartışmak için, lütfen Dr. 915-850-0900 .

Alex Jimenez'in küratörlüğü

Referanslananlar: Sciencedirect.com

Yeşil Çağrı Şimdi Düğme H .png

Ek Konu Tartışması: Cerrahisiz Diz Ağrısının Giderilmesi

Diz ağrısı, çeşitli diz yaralanmaları ve / veya rahatsızlıklara bağlı olarak ortaya çıkabilecek iyi bilinen bir semptomdur. spor yaralanmaları. Diz, dört kemiğin, dört bağın, çeşitli tendonların, iki menisküsün ve kıkırdakın kesişiminden meydana geldiği için insan vücudundaki en karmaşık eklemlerden biridir. Amerikan Aile Hekimleri Akademisi'ne göre, diz ağrısının en yaygın nedenleri patellar subluksasyon, patellar tendinit veya jumper'ın dizini ve Osgood-Schlatter hastalığıdır. Her ne kadar diz ağrısı 60 yaşın üzerinde meydana gelse de, diz ağrısı çocuklarda ve ergenlerde de görülebilir. Diz ağrısı, RICE yöntemlerini takiben evde tedavi edilebilir, ancak şiddetli diz yaralanmaları, kayropraktik bakımı da dahil olmak üzere acil tıbbi müdahale gerektirebilir.

karikatür kağıt boyu resmi

EKSTRA EKSTRA | ÖNEMLİ KONULAR: Önerilen El Paso, TX Chiropractor

***