Akut Ağrı ve Kronik Ağrı Mekanizmaları

paylaş

Ağrı Nosiseptörlerin ve merkezi sinir sisteminin veya CNS'nin, beyine zararlı uyarımdan mesaj iletmek dahil, insan vücudunun çok önemli bir işlevidir. Nosiseptörler, tehlikeli veya zararlı uyaranları tespit etmek ve elektrik sinyallerini sinir sistemine iletmekten sorumlu olan adrenal bezlerdir. Reseptörler, mekanik, termal veya kimyasal olabilecek bir dizi stimülasyonu keşfetmek için deri, viscera, kaslar, eklemler ve meninkslerde bulunurlar.

İki tip nosiseptör vardır:

  • C-lifleri en yaygın tipte olacak ve uyaranlara cevap vermek ve tepki vermek için yavaştır. Reseptör membranındaki proteinler stimülasyonu sinir sistemi içinden alınabilen elektriksel impulslara dönüştürür.
  • A-delta liflerinin daha hızlı ilerlediği ve keskin, anlık ağrı mesajlarını ilettiği bilinmektedir.

Ek olarak, genellikle uyaranlarla sınırlı olan sessiz nosiseptörler vardır, ancak vücuttan gelen kimyasal aracılara tepki olarak yüksek yoğunluklu mekanik uyarım ile “uyandırılabilir”. Nosiseptörler, elektrik sinyallemesinin sinir sistemine başlaması için bir dizi aksiyon potansiyeline neden olan, transdüksiyon için birçok farklı voltaj kapılı istasyona sahip olabilir. Hücrenin uyarılabilirliği ve davranışı, nosiseptör içindeki kanal tiplerine dayanmaktadır.

Ağrı mekanizmasını göz önüne alırken nosisepsiyon ve ağrı arasında ayrım yapmak önemlidir. Nosisepsiyon, insan vücudunu yaralanmadan koruyan suprat eşiğinin altındaki refleksler de dahil olmak üzere, vücudun zararlı uyaranlara verdiği normal tepkidir. Ağrı sadece, bu nosiseptörler için bir üst sınırın bir aksiyona ulaşması ve ağrı yolunun başlatılmasının başlamasıyla kıyaslandığında görülebilir. Aşağıdaki makalenin amacı, aşağıda belirtildiği gibi, akut ağrı ve kronik ağrı veya kalıcı ağrı dahil olmak üzere ağrının hücresel ve moleküler mekanizmalarını ortaya koymaktır.

Ağrının Hücresel ve Moleküler Mekanizmaları

soyut

Sinir sistemi, çevresel ve endojen kimyasal irritanların yanı sıra çok çeşitli termal ve mekanik uyaranları algılar ve yorumlar. Şiddetli olduğunda, bu uyaranlar akut ağrıya neden olur ve kalıcı yaralanma durumunda, ağrı iletim yolunun hem periferik hem de merkezi sinir sistemi bileşenleri muazzam bir plastisite sergiler, ağrı sinyallerini arttırır ve aşırı duyarlılık üretir. Plastisite koruyucu refleksleri kolaylaştırdığı zaman faydalı olabilir, ancak değişiklikler devam ettiğinde, kronik bir ağrı durumu ortaya çıkabilir. Genetik, elektrofizyolojik ve farmakolojik çalışmalar ağrı üreten zehirli uyaranların tespiti, kodlanması ve modülasyonunun altında yatan moleküler mekanizmaları aydınlatmaktadır.

Giriş: Akut ve Kalıcı Acı

Zararlı uyaranları tespit etme yeteneği, bir organizmanın hayatta kalması ve esenliği için gereklidir. Bu, acı verici uyaranları tespit edemeyen doğuştan gelen anormalliklerden muzdarip bireylerin incelenmesi ile dramatik bir şekilde gösterilmiştir. Bu insanlar keskin bir cisimden acı çektiklerini, açık ateşin ısısını ve hatta kırık kemik gibi iç yaralanmalarla ilgili rahatsızlıkları hissedemezler. Sonuç olarak, bu koşullara karşı birçoğu yaşamı tehdit edebilecek uygun koruyucu davranışlarda bulunmazlar.

Daha yaygın olarak, ağrı yolundaki değişiklikler aşırı duyarlılığa yol açar, böylece ağrı akut uyarı sistemi olarak yararlılığını yitirir ve bunun yerine kronik ve zayıflatıcı hale gelir. Bu, belli bir seviyede, normal iyileşme sürecinin bir uzantısı olarak görülebilir; burada doku veya sinir hasarı, yaralı bölgenin korunmasını teşvik etmek için hiperaktiviteyi ortaya çıkarır. Örneğin, güneş yanığı etkilenen alanın geçici olarak hassaslaşmasını sağlar. Sonuç olarak, hafif dokunma veya sıcaklık gibi normal olarak zararsız uyaranlar, acı verici (allodini olarak adlandırılan bir olgu) olarak algılanır veya normal olarak ağrılı uyaranlar, daha yüksek yoğunlukta ağrıya neden olur (hiperaljezi olarak refere edilir). Aşırı, duyarlılaşma çözmez. Aslında, artrit, post-herpetik nevralji (zona sırasının ardından) ya da kemik kanserinden muzdarip bireyler, sadece fizyolojik ve psikolojik olarak zayıflatıcı değil, aynı zamanda iyileşmeyi de engelleyebilecek yoğun ve çoğu zaman aralıksız ağrıyı tecrübe ederler. Kronik ağrı akut yaralanmalardan sonra bile uzun süre devam edebilir, belki de en sık olarak alt sırt ağrısı veya siyatik olarak yaşanır.

Kalıcı veya kronik ağrı sendromları, periferik ve / veya merkezi lokuslarda başlatılabilir veya muhafaza edilebilir. Her iki durumda da, normal (akut) ağrı hissinin altında yatan moleküllerin ve hücre tiplerinin aydınlatılması, ağrı hipersensitivitesinin altında yatan mekanizmaları anlamak için anahtardır. Bu derlemede, zararlı uyaranları tespit eden primer afferent sinir liflerinin moleküler karmaşıklığını vurgulamaktayız. Biz sadece akut ağrının işlenmesini özetlemekle kalmıyoruz, aynı zamanda ağrı işlemede meydana gelen değişikliklerin doku veya sinir yaralanmasında nasıl meydana geldiğini de açıklıyoruz.

Akut ve kronik ağrı arasındaki derin farklılıklar, ağrının değişmez, sabit bir sistem tarafından üretilmediği gerçeğini vurgular; bunun yerine, moleküler biyokimyasal ve nöroanatomik temelinin odak noktası olan yüksek plastik moleküllerin ve devrelerin birleşmesinden kaynaklanır. güncel çalışmalar. Önemli olarak, bu yeni bilgi, ağrının tedavisi için bir dizi potansiyel terapötik hedef belirlemiştir. Biz burada omurilikteki periferik ve ikinci derece nöronlara odaklanıyoruz; Okuyucu, görüntüleme çalışmalarının tarlaya getirdiği dikkat çekici bakış açılarını içeren supraspinal ağrı işleme mekanizmalarının bazı mükemmel incelemelerine atıfta bulunur (Apkarian ve ark., 2005).

Anatomik Genel Bakış

Nosisepsiyon, yoğun termal, mekanik veya kimyasal uyaranların nosiseptörler (Basbaum ve Jessell, 2000) olarak adlandırılan periferal sinir liflerinin bir alt popülasyonu ile tespit edildiği bir süreçtir. Nosiseptörlerin hücre gövdeleri vücut için dorsal kök gangliyonunda (DRG) ve yüz için trigeminal ganglionda bulunur ve sırasıyla hedef organlarını ve omuriliği innerve eden hem periferik hem de merkezi bir aksonal dalı vardır. Nosiseptörler, sadece uyarıcı yoğunluklar zararlı menzile ulaştıklarında heyecanlanırlar, bu da onların potansiyel olarak zararlı uyaranlara seçici bir şekilde saptamalarını ve cevap vermelerini sağlayan biyofiziksel ve moleküler özelliklere sahip olduklarını gösterir. İki ana nosiseptör sınıfı vardır. Birincisi, akut, iyi lokalize “ilk” veya hızlı ağrıya aracılık eden orta çaplı miyelinli (Aδ) aferentleri içerir. Bu miyelinli aferentler, zararsız mekanik stimülasyona (yani hafif dokunuşa) yanıt veren daha büyük çaptan ve hızla iletilen Ap fiberlerinden önemli ölçüde farklıdır. Nosiseptörün ikinci sınıfı, zayıf lokalize, “ikinci” veya yavaş ağrıyı ileten, küçük çaplı miyelinsiz “C” fiberleri içerir.

Elektrofizyolojik çalışmalar ayrıca Aocositeptörleri iki ana sınıfa ayırmıştır. Tip I (HTM: yüksek eşikli mekanik nosiseptörler) hem mekanik hem de kimyasal uyaranlara cevap verir, fakat nispeten yüksek ısı eşiklerine sahiptir (> 50C). Bununla birlikte, ısı uyaranı korunursa, bu aferentler daha düşük sıcaklıklarda tepki verecektir. Ve en önemlisi, doku yaralanması ortamında sensitize olurlar (yani ısı veya mekanik eşik düşecektir). Tip II Apositeptörler çok daha düşük ısı eşiğine sahiptir, ancak çok yüksek mekanik eşik değerlerdir. Bu aferentin aktivitesi, hemen hemen kesinlikle, zararlı sıcaklığa “ilk” akut ağrı cevabına aracılık eder. Gerçekten de, miyelinli periferik sinir liflerinin sıkıştırma bloğu, birinci değil, ikinci ağrıyı ortadan kaldırır. Aksine, Tip I fiber, muhtemelen, pinprick ve diğer yoğun mekanik uyaranların neden olduğu ilk ağrıya aracılık eder.

Miyelinsiz C fiberleri de heterojendir. Miyelinli aferentler gibi, çoğu C elyafı polimodaldır, yani, hem ısı hem de mekanik açıdan hassas olan (CMHs) bir popülasyonu içerirler (Perl, 2007). Özellikle ilgi çekici olan, ısıya duyarlı, fakat mekanik olarak hassas olmayan, miyelin duyarlılık gösteren (örneğin sessiz nosiseptörler) mekanik hasarı sadece yaralanma durumunda (Schmidt ve ark., 1995) geliştiren afferentlerdir. Bu afferentler, CMH'lere kıyasla kimyasal uyaranlara (kapsaisin veya histamin) daha duyarlıdırlar ve iltihabın kimyasal ortamı özelliklerini değiştirdiğinde muhtemelen devreye girer. Bu aferentlerin alt grupları aynı zamanda çeşitli kaşıntı üreten pruritojenlere de yanıt vermektedir. Tüm C liflerinin nosiseptör olmadığını belirtmek gerekir. Bazıları soğumaya yanıt verir ve özellikle ilginç bir miyelinsiz afferent popülasyonu, tüylü cildin zararsız bir şekilde okşamasına tepki verir, ancak ısı ya da kimyasal stimülasyona cevap vermez. Bu son elyaflar hoş bir dokunuşa aracılık eder (Olausson ve arkadaşları, 2008).

Nosiseptörlerin nöroanatomik ve moleküler karakterizasyonu, özellikle C fiberleri (Snider ve McMahon, 1998) için heterojenliklerini göstermiştir. Örneğin, C nosiseptörlerin sözde 'peptidjik' popülasyonu, nöropeptidleri, P maddesini ve kalsitonin-geniyle ilişkili peptidi (CGRP); Ayrıca sinir büyüme faktörüne (NGF) yanıt veren TrkA nörotropin reseptörünü de ifade ederler. Peptit dışı C nosiseptörler popülasyonu, glial türevli nörotrofik faktör (GDNF), yanı sıra neurturin ve artemin tarafından hedeflenen c-Ret nörotrofin reseptörünü ifade eder. C-Ret pozitif popülasyonun büyük bir yüzdesi IB4 izolektini de bağlar ve Mrg familyasının G protein-bağlı reseptörlerini (Dong ve diğerleri, 2001) ve ayrıca P2X3 başta olmak üzere spesifik pürinerjik reseptör alt tiplerini ifade eder. Nosiseptörler, ısıya (TRPV1), soğuğa (TRPM8), asidik çevreye (ASIC'ler) ve bir dizi kimyasal irritan (TRPA1) (Julius ve Basbaum, 2001) veren kanalların diferansiyel ekspresyonlarına göre de ayırt edilebilirler. Aşağıda belirtildiği gibi, bu fonksiyonel ve moleküler olarak heterojen nosiseptör sınıfları, farklı ağrı modalitelerinin saptanmasında spesifik işlevle ilişkilidir.

Nociceptor: Bir Çift Yönlü Sinyal Makinası

Birisi genellikle nosiseptörün bilgiyi bir yöne taşıdığı, çevreden zehirli uyaranların omuriliğe ilettiği düşünülür. Bununla birlikte, primer afferent fiberler, her iki merkezi ve periferal terminalin ortak bir aksonal saptan yayıldığı psödo-unipolar olarak adlandırılan eşsiz bir morfolojiye sahiptir. DRG veya trigeminal ganglion hücresi tarafından sentezlenen proteinlerin çoğu, hem merkezi hem de periferal terminallere dağıtılır. Bu, primer afferent nöronu, nöronun (dendrit) alıcı dalının transmisyon dalından (akson) biyokimyasal olarak ayrı olduğu prototipik nörondan ayırır. Santral ve periferik terminallerin biyokimyasal eşdeğeri, nosiseptörün her iki uçtan mesaj alıp gönderebileceği anlamına gelir. Örneğin, merkezi terminal Ca2 + bağımlı nörotransmitter salınımının lokusu olduğu gibi, periferal terminal lokal doku ortamını etkileyen çeşitli molekülleri serbest bırakır. Nörojenik inflamasyon, aslında, nöropeptitlerin, CGRP'nin ve P maddesinin periferal salınımının, sırasıyla plazma proteinlerinin vazodilatasyonunu ve ekstravazasyonunu indüklediği prosese değinmektedir (Basbaum ve Jessell, 2000). Ayrıca, nosiseptörün sadece çevresel terminali çevresel uyaranlara (ağrılı ısı, soğuk ve mekanik stimülasyon) cevap verirken, hem periferal hem de merkezi terminaller, bir dizi endojen molekül (örneğin pH, lipidler ve nörotransmitterler) tarafından hedeflenebilir. Bu duyarlılığını düzenler. Ağrı mesajlarının iletimini etkilemek için her iki terminale yönlendirilen terapötiklerin geliştirilebileceği izlenmektedir. Örneğin, spinal (intratekal) morfinin uygulanması nosiseptörlerin merkezi terminali tarafından eksprese edilen opioid reseptörlerini hedef alırken, lokal olarak uygulanan ilaçlar (lokal anestezikler veya kapsaisin gibi) periferal terminaldeki bir etki ile ağrıyı düzenler.

Nociceptor'un Merkez Projeksiyonları

Primer afferent sinir lifleri, anatomik ve elektrofizyolojik olarak farklı tabakalara (Basbaum ve Jessell, 2000) (Şekil 1) düzenlenmiş omuriliğin sırt boynuzuna doğru uzanır. Örneğin, Aocositeptörler lamina I'e ve daha derin dorsal boynuza (lamina V) uzanırlar. Hafif dokunuşa yanıt veren, hızlı hareket eden Aβ afferentleri olan düşük eşik, derin tabakalara (III, IV ve V) yansır. Aksine, C nosiseptörler daha yüzeysel olarak lamina I ve II'ye yansır.

Yüzeysel dorsal boynuzdaki aferent alt tiplerin bu dikkate değer şekilde tabakalanması, C nosiseptörlerin (Snider ve McMahon, 1998) farklı projeksiyon paternleri ile daha da vurgulanmaktadır. Örneğin, çoğu peptidik C fiberleri, lamina I ve lamina II'nin en dorsal kısmı içinde son bulur. Buna karşılık, Mrg-ifade eden alt kümesini içeren, peptid dışı aferentler, lamina II'nin orta bölgesinde sonlanır. Lamina II'nin en ventral kısmı, hasar kaynaklı inatçı ağrıda (Malmberg ve diğerleri, 1997) etkilenmiş olan protein kinaz C'nin (PKC) gama izoformunu eksprese eden eksitatör interneronların varlığı ile karakterize edilir. Son çalışmalar bu PKCγ tabakasının ağırlıklı olarak miyelinli nosiseptif olmayan afferentler tarafından hedeflendiğini göstermektedir (Neumann ve ark., 2008). Bu anatomik çalışmalarla tutarlı olarak, elektrofizyolojik analizler, lamina I içindeki omurilik nöronlarının genellikle zararlı uyarımlara (Aδ ve C fiberler) karşı duyarlı olduğunu, III ve IV tabakalarındaki nöronların esasen zararsız uyarmaya (Aβ yoluyla) ve nöronların lamina V direkt (monosinaptik) Aδ ve Aβ girişleri ve dolaylı (polisinaptik) C fiber girişleri ile yakınsak olmayan ve zararlı olmayan bir girdi alır. Sonuncusu geniş dinamik aralık (WDR) nöronları olarak adlandırılır, çünkü bunlar geniş bir uyaran yoğunluklarına cevap verirler. Bu WDR nöronları için yaygın olarak bir içsel girdi vardır, böylelikle somatik ve viskeralin ortaya çıkması muhtemel yakınsama, söz konusu ağrı olgusuna katkıda bulunacaktır, bu şekilde viseral bir dokuya (örneğin, anjinadaki kalbe) etki eden bir yaralanmaya sekonder ağrı; somatik bir yapıya atıfta bulunur (örneğin, omuz).

Yükselen Yollar ve Ağrının Supraspinal İşlenmesi

Laminae I ve V içindeki projeksiyon nöronları, dorsal boynuzdan beyne (Basbaum ve Jessell, 2000) ana çıktısı oluşturur. Bu nöronlar, sırasıyla talamus ve beyin sapına ağrı mesajlarını taşıyan spinothalamik ve spinoretikülotalamik yollar dahil olmak üzere çoklu yükselen yolların kökenindedir (Şekil 2). Birincisi, özellikle ağrı deneyiminin duyusal-ayrımcı yönleri ile ilgilidir (yani, uyaran ve ne kadar şiddetlidir?), Ikincisi kötü lokalize ağrılarla daha ilgili olabilir. Daha yakın zamanlarda dikkat, dorsolateral ponsların parabokiyal bölgesine omurilik projeksiyonlarına odaklanmıştır, çünkü bu bölgenin çıkışı amigdala ile çok hızlı bir bağlantı sağlar, bu genellikle ağrının acılı özelliklerine ilişkin bilgileri işlemek için kabul edilen bir bölgedir. deneyim.

Bu beyin sapı ve talamik yerlerden, bilgi kortikal yapılara ulaşır. Ağrı için gerekli tek bir beyin alanı yoktur (Apkarian ve ark., 2005). Aksine, ağrı, bazıları duyusal ayrımcı özellikler (somatosensoriyel korteks gibi) ve duygusal yönleri olan diğerleri (anterior singulat girus ve insular korteks gibi) ile ilişkili olan, dağıtılmış bir yapı grubunun aktivasyonundan kaynaklanır. Daha yakın zamanlarda, görüntüleme çalışmaları, prefrontal kortikal alanların yanı sıra, genellikle ağrılı işlemle ilişkili olmayan bölgelerin (bazal gangliya ve serebellum gibi) aktivasyonunu göstermektedir. Bu bölgelerin aktivasyonunun, bireyin uyaranlara verdiği tepki ile ya da ağrının algılanışıyla ne kadar ilişkili ve ne ölçüde ilişkili olduğu net değildir. Son olarak, Şekil 2, ağrı mesajlarının omurilik seviyesinde iletimini (hem pozitif hem de negatif) etkileyen güçlü inen kontrolleri göstermektedir.

Akut ağrı

Birincil afinite sinir lifi çevresel uyaranları (termal, mekanik veya kimyasal yapıda) algılar ve bu bilgiyi sinir sistemi diline, yani elektrik akımına dönüştürür. Öncelikle, sinyal algılamanın moleküler temelini anlamadaki ilerlemeyi gözden geçiririz ve bunu, gerilim geçişli kanalların ağrı iletimi üzerindeki katkısını vurgulayan yeni genetik çalışmaların kısa bir özetini izleriz (Şekil 3).

Nociceptor'u Etkinleştirme: Isı

İnsan psikofizik araştırmaları, zararsız sıcaklık ve zararlı ısı algısı arasında açık ve tekrarlanabilir bir sınırlama olduğunu göstermiştir ki bu da doku hasarına neden olabilecek sıcaklıkları tanımamıza ve önlememize olanak sağlar. Tipik olarak 43 ° C civarında bulunan bu ağrı eşiği, daha önce tarif edilen C ve Tip II Apositeptörlerin ısı duyarlılığına paraleldir. Aslında, ayrılan dorsal kök gangliyonundan kültürlenmiş nöronlar benzer ısı duyarlılığını göstermektedir. Çoğunluk daha yoğun bir ısıyla aktive edilen daha küçük bir kohort ile 43 ° C eşiğini gösterir (eşik> 50 ° C) (Cesare ve McNaughton, 1996; Kirschstein ve arkadaşları, 1997; Leffler ve arkadaşları, 2007; Nagy ve Rang 1999). Isı hissi sürecine moleküler kavrayışlar, 'hot' chili peppers içindeki ana keskin içerik olan capsaicin için reseptörün klonlanması ve fonksiyonel karakterizasyonundan kaynaklanmıştır. Kapsaisin ve ilgili vanilloid bileşikleri, daha büyük geçici reseptör potansiyeli (TRP) iyon kanalı ailesinin yaklaşık 1 üyelerinden biri olan capsaisin (veya vanilloid) reseptör, TRPV30'ün aktivasyonu yoluyla C ve Apositeptörlerin spesifik alt kümelerini depolarize ederek yanma ağrısı oluştururlar (Caterina et al., 1997). Klonlanmış TRPV1 kanalı, termal aktivasyon eşiği (∼43 ° C) ile ortam sıcaklığındaki artışlarla da kaplanır.

Bazı kanıtlar, TRPV1'in zehirli bir ısı endojen transdüseri olduğu hipotezini desteklemektedir. İlk olarak, TRPV1, ısıya duyarlı nosiseptörlerin çoğunda (Caterina ve arkadaşları, 1997) ifade edilir. İkincisi, kapsaisin ve ısı ile uyarılmış akımlar, aynı değilse bile, heterolog olarak ifade edilen TRPV1 kanallarınınki gibi farmakolojik ve biyofiziksel özellikleri bakımından benzerdir. Üçüncüsü ve aşağıda daha ayrıntılı olarak tarif edildiği gibi, TRPV1 ile uyarılmış yanıtlar, hepsi in vivo ısıya karşı aşırı duyarlılık üreten pro-algesik veya pro-enflamatuar maddeler (ekstraselüler protonlar, nörotrofinler veya bradikinin gibi) tarafından belirgin bir şekilde artmaktadır (Tominaga et). al., 1998)). Dördüncüsü, bu iyon kanalını barındırmayan farelerin analizi sadece kapsaisin duyarlılığının tamamen kaybını ortaya çıkarmaz, aynı zamanda bu hayvanların zararlı ısıyı tespit etme ve tepki verme yeteneklerinde önemli bir bozulma sergiler (Caterina ve diğ., 2000; Davis ve diğ., 2000). ). Bu çalışmalar aynı zamanda doku hasarının ve inflamasyonun ısı hipersensitivitesine yol açtığı, TRPV1'in termal ve kimyasal uyaranların moleküler bir entegratörü olarak işlev görebilme yeteneğini yansıtan süreçte önemli bir rol oynadığını göstermiştir (Caterina ve ark., 2000; Davis ve ark. ., 2000).

Bununla birlikte TRPV1'in akut ısı duyumuna katkısı, bozulmamış merkezi ve periferik lifleri olan DRG nöronlarının soma'sından kayıtların elde edildiği bir ex vivo preparattan toplanan veriler tarafından sorgulanmıştır. Bir çalışmada, vahşi tip ve TRPV1-eksik hayvanlardan (Woodbury ve ark., 2004) ısı ile uyarılmış yanıtlarda herhangi bir farklılık gözlenmemiştir, ancak bu gruptan daha yeni bir analiz, TRPV1-eksik farelerin, aslında, zararlı nöronlar tarafından kuvvetle aktive edilen nöronların kohortu (Lawson ve ark., 2008). Yukarıda açıklanan sonuçlarla birlikte ele alındığında, TRPV1'in akut ısı hissine karşı tartışmasız bir şekilde katkıda bulunduğunu, ancak TRPV1'in ısı iletimi için tek başına sorumlu olmadığını kabul ediyoruz.

Bu bağlamda, TRPV1-eksikliği olan farelerin davranışsal ısı duyarlılığının bir bileşeni olmadığında, TRPV1-eksprese eden primer afferent fiberlerin merkez terminallerini kesip çıkarmak için yüksek doz kapsaisin kullanımı, akut ısı ağrısının tam bir kaybı olmasa bile daha derin sonuçlar verir. (Cavanaugh ve arkadaşları, 2009). TRPV1 mutantına gelince, aynı zamanda doku hasarı uyarılmış ısı hiperaljezi kaybı da vardır. Birlikte ele alındıklarında, bu sonuçlar TRPV1'e bağımlı ve TRPV1-bağımsız bileşeninin zararlı ısı duyarlılığının TRPV1-eksprese edici nosiseptörler aracılığıyla aracılık edildiğini göstermektedir.

TRPV1'ten bağımsız bir ısı hissi bileşeni nedir? TRPV2, 3 ve 4 dahil olmak üzere bir dizi başka TRPV kanalı alt türü, hem çok sıcak (> 1 ° C) hem de sıcak (50 ortası) dahil olmak üzere TRPV30'in komşu olan uyaran yoğunluklarının tespitini potansiyel olarak kapsayabilen aday ısı transdüserleri olarak ortaya çıkmıştır. ° Cs) sıcaklıkları (Lumpkin ve Caterina, 2007). Heterolog olarak ifade edilen TRPV2 kanalları, ∼52 ° C sıcaklık aktivasyon eşiğini gösterirken, TRPV3 ve TRPV4, 25 - 35 ° C arasında aktive edilir. TRPV2, yüksek eşikli zararlı ısıya yanıt veren Ap nöronlarının bir alt popülasyonunda eksprese edilir ve biyofiziksel özellikleri, doğal yüksek eşik ısıyla uyarılmış akımlara benzerdir (Leffler ve ark., 2007; Rau ve ark., 2007). Henüz, TRPV2 nakavt farelerin fizyolojik veya davranışsal testlerini açıklayan hiçbir yayınlanmış rapor bulunmamaktadır. Diğer taraftan, TRPV3- ve TRPV4-eksik fareler, dereceli sıcaklıkların bir yüzeyine yerleştirildiklerinde değiştirilmiş termal tercihi sergilerler ve bu kanalların bir şekilde in vivo sıcaklık saptamasına katkıda bulunduğunu gösterir (Güler ve ark., 2002). İlginç bir şekilde, TRPV3 ve TRPV4, duyusal nöronlara kıyasla keratinositler ve epitelyal hücrelerde büyük oranda daha büyük bir ekspresyon gösterir, zararsız ısı uyaranlarının tespit edilmesinin, deri ile altta yatan birincil afinite lifleri (Chung ve diğerleri, 2003; Peier) arasında fonksiyonel bir etkileşimi içermesi olasılığını arttırır. ve arkadaşları, 2002b).

Nociceptor'u aktive etmek: Soğuk

Kapsaisin ve TRPV1'e gelince, mentol ve okaliptol gibi doğal soğutma ajanları, soğuğa duyarlı lifleri ve hücreleri (Hensel ve Zotterman, 1951; Reid ve Flonta, 2001) ve altta yatan molekülleri tanımlamak ve karakterize etmek için farmakolojik problar olarak kullanılmıştır. onların davranışları. Gerçekten de, soğuğa duyarlı nöronların çoğu mentole cevap verir ve ∼25 ° C termal aktivasyon eşiğini gösterir. TRPM8, soğuk algınlığı olan ve soğuk algınlığı olan ve lokal soğuk akımları olan TRPM8 eksikliği olan fareler, hücresel veya sinir lifi seviyesinde çok önemli ölçüde mentol ve soğuk uyarılmış yanıtlar sergileyen mentollü bir kanaldır. Benzer şekilde, bu hayvanlar 2007 ila 2007 ° C arasında değişen geniş bir sıcaklık aralığında, soğuk uyandırılmış davranışsal tepkilerde (Bautista ve arkadaşları, 2007; Colburn ve arkadaşları, 30; Dhaka ve diğerleri, 10) ciddi eksiklikler göstermektedir. TRPV1 ve onun durumunda olduğu gibi, TRPM8-eksik fareler, soğuğa karşı tamamen duyarsız değildir. Örneğin, yaklaşık 4 ° C'nin düşük bir eşik aktivasyon eşiğine sahip, soğuk duyarlı, mentol duyarsız nöronların küçük bir (∼12%) kohortu kalır. Bunlar, davranış testlerinde görülen soğuk algınlığı duyarlılığını dikkate alabilir, burada TRPM8-eksikliği olan hayvanlar 10 ° C'nin altındaki aşırı soğuk yüzeylerden hala kaçınılabilir. Önemli olarak, TRPM8-eksik fareler zararlı ısıya karşı normal duyarlılık göstermektedir. Gerçekten de TRPV1 ve TRPM8, sıcak ve soğuk algılayıcı mekanizmaların anatomik ve fonksiyonel olarak farklı 'etiketli çizgiler' olarak düzenlendiği fikrine uygun olarak büyük ölçüde örtüşmeyen nöronal popülasyonlarda ifade edilmektedir.

Heterolog ekspresyon sistemlerine dayanarak TRPA1'in, özellikle zararlı (<15 ° C) aralık içinde soğuk algılamayı önerdiği öne sürülmüştür. Ayrıca TRPA1, TRPM2004'teki hareketlerine kıyasla, nispeten yüksek konsantrasyonlarda da olsa, soğutma bileşenleri icilin ve mentol (Bandell ve arkadaşları, 2007; Karashima ve arkadaşları, 2003; Story ve diğerleri, 8) tarafından aktive edilir. Bununla birlikte, doğal veya rekombinant TRPA1'in içsel olarak soğuğa duyarlı olup olmadığına dair anlaşmazlık devam etmektedir (Bandell ve arkadaşları, 2004; Jordt ve arkadaşları, 2004; Karashima ve arkadaşları, 2009; Nagata ve arkadaşları, 2005; Zurborg ve arkadaşları). ., 2007). Bu tartışma, iki bağımsız TRPA1 eksik fare hattının analizi ile çözülmemiştir. Hücresel seviyede, bir çalışmada, 1 ° C ila 30 ° C arasındaki sıcaklıkta bir 22 ikinci düşüşünü takiben TRPA4-eksik nöronlarda normal olarak uyarılmış tepkiler görülmüştür (Bautista ve ark., 2006); daha yeni bir çalışma, 26 ° C'den 10 ° C'ye kadar bir 1 saniye damlasından sonra test edildiğinde 200% (WT) ila% 30% (TRPA10 - / -) arasındaki soğuk duyarlı nöronlarda bir düşüş göstermiştir (Karashima ve ark. ., 2009). Davranışsal çalışmalarda, TRPA1-eksik fareler, soğuk plaka ve aseton ile uyarılmış buharlaşmalı soğutma analizlerinde (Bautista ve diğerleri, 2006) yabani tip yavrulara benzer tepkiler gösterir. Aynı tahlilleri kullanan ikinci bir çalışma, dişi değil, TRPA1 nakavt hayvanlarının, yabani tip yavrulara (Kwan ve arkadaşları, 2006) kıyasla soğuk duyarlılığı azalttığını göstermiştir. Karashima ve ark., Soğuk plak testinde erkek veya dişi TRPA1 eksikliği olan farelerde titreme veya pençe çekilme latanslarında bir fark bulamamışlar, fakat soğuk yüzeye uzun süre maruz kalmanın TRPA1 eksikliği olan hayvanlara değil, vahşi tipte atlamaya neden olduğunu gözlemişlerdir (Karashima et ve ark.). al., 2009). Muhtemelen, bu fenotip, TRPA1'in doku hasarı düzeninde soğuk duyarlılığa katkısını yansıtır, ancak akut soğuk ağrıya karşı değildir. İkinci hipotez ile tutarlı olarak, tek sinir lifi kayıtları, TRPA1-eksik farelerde akut soğuk duyarlılıkta azalma olmadığını göstermektedir (Cavanaugh ve ark., 2009; Kwan ve ark., 2009). Son olarak, TRPV1 ifade eden liflerin merkezi terminallerini barındırmayan kapsaisin ile tedavi edilen farelerin, soğuk ve zararlı soğuk uyaranlara (Cavanaugh ve arkadaşları, 2009) bozulmamış davranışsal tepkiler göstermesi dikkat çekicidir. TRPA1, TRPV1-pozitif nöronların bir alt grubunda eksprese edildiğinden, TRPA1'in normal akut soğuk duyarlılık için gerekli olmadığı sonucuna varır. Hem TRPM8 hem de TRPA1 için eksik olan farelerin kullanıldığı gelecek çalışmalar, bu sorunların çözülmesine yardımcı olacak ve TRPM8'in bağımsız hassas bileşeninin altında yatan moleküllerin ve hücre tiplerinin belirlenmesine yardımcı olacaktır.

Voltaj kapılı sodyum kanalları (aşağıda tartışılmıştır), voltaj kapılı potasyum kanalları ve iki gözenekli arka plan KCNK potasyum kanalları dahil olmak üzere ek moleküller, soğuk eşikleri ince ayar yapmak veya soğuk uyandırılmış aksiyon potansiyellerini yaymak için TRPM8 ile koordine eder (Viana ve ark. 2002; Zimmermann ve arkadaşları, 2007; Noel ve diğ., 2009). Örneğin, spesifik Kv1 inhibitörleri, soğuğa duyarlı nöronların sıcaklık eşiğini arttırır ve bu inhibitörlerin kemirgen arka pençesine enjeksiyonu, soğuğa veya mekanik uyaranlara karşı davranışsal tepkileri azaltır (Madrid ve diğerleri, 2009). KCNK kanal ailesinin iki üyesi, KCNK2 (TREK-1) ve KCNK4 (TRAAK), C-fiber nosiseptörlerin bir alt kümesinde (Noel ve diğ., 2009) eksprese edilir ve basınç dahil çeşitli fizyolojik ve farmakolojik uyaranlarla modüle edilebilir. ve sıcaklık. Ayrıca, bu kanallardan yoksun olan fareler, basınç, ısı ve soğuğa karşı hassasiyette anormallikler sergiler (Noel ve diğerleri, 2009). Bu bulgular, TREK-1 ve TRAAK kanallarının nosiseptör uyarılabilirliğini modüle ettiğini düşündürse de, fiziksel uyaranlara içsel hassasiyetlerinin termal veya mekanik transdüksiyona in vivo katkısı ile ilişkili olduğu açık değildir.

Nociceptor'un aktivasyonu: Mekanik

Somatosensör sistemi, cildin hafif fırçasından mesane duvarının şişmesine kadar, niceliksel ve niteliksel olarak farklı mekanik uyaranları tespit eder. Çeşitli mekanik uyarıcı nöron alt tipleri, bu çeşitli mekanik uyaranları tespit etmek için uzmanlaşmıştır ve eşik duyarlılığına göre kategorize edilebilirler. Yüksek eşikli mekanoreseptörler C fiberlerini içerir ve her ikisi de deride serbest sinir uçları olarak sona eren Aδ mekanoreseptör (AM) fiberlerini yavaşça adapte eder. Düşük eşikli mekanoreseptörler, derideki aşağı tüyler üzerinde sona eren ve hafif dokunuşu algılayan A-D-saç fiberlerini içerir. Son olarak, Merkel hücreleri, Pacinus korpusları ve saç köklerini innerve eden lifler doku, titreşim ve hafif basıncı algılar.

Termal uyaranlarda olduğu gibi, mekanik duyarlılık kültürde ayrışmış duyusal nöronlar, ex-vivo fiber kayıtları ve ayrıca merkezden (örn. Dorsal boynuz nöronları) kayıtlar ve davranışsal çıktı ölçümleri dahil olmak üzere bir dizi seviyede problanmıştır. Ex-vivo cilt-sinir kayıtları, uyarıcı özelliklerin (yoğunluk, frekans, hız ve adaptasyon gibi) belirli lif alt tiplerine eşleştirilmesinde en bilgilendirici olmuştur. Örneğin, Ap lifleri esas olarak hafif dokunmaya duyarlılık ile ilişkiliyken, C ve Ap fiberleri esas olarak zararlı mekanik hakaretlere cevap verirler. Davranış düzeyinde, mekanik hassasiyet tipik olarak iki teknik kullanılarak değerlendirilir. En yaygın olarak, kalibre edilmiş filamentlerle (Von Frey kılları) kemirgen arka pençesine uygulanan sabit kuvvete refleks tepkilerinin ölçülmesi dahildir. İkincisi, bir kelepçe sistemi ile pençe ya da kuyruğa artan basıncı uygular. Her iki durumda da, mekanik eşikler hakkındaki bilgiler normal (akut) veya yaralanma (aşırı duyarlılık) durumları altında elde edilir. Bu alandaki zorluklardan biri, hem zararlı ve hem de zararlı olmayan bir dokunuşun (Wetzel ve diğerleri, 2007) çalışmasını kolaylaştıracak olan, doku ayrımcılığının ve titreşimin farklı yönlerini ölçen ek davranışsal analizler geliştirmektir.

Hücresel düzeyde, bir cam prob, ozmotik mukavemet değişiklikleri, ya da bir elastik kültür yüzeyinin şişmesi yoluyla gererek kültürlü somatosensoriyel nöronların hücre organlarına (veya onların neuritlerine) vücut basınç uygulanabilir, ancak hangi uyaran en iyi açık değildir fizyolojik basıncı taklit eder (Bhattacharya ve arkadaşları, 2008; Cho ve arkadaşları, 2006, Cho ve arkadaşları, 2002; Drew ve arkadaşları, 2002; Hu ve Lewin, 2006; Lin ve arkadaşları, 2009; Takahashi ve Gotoh, 2000). ). Yanıtlar elektrofizyolojik veya canlı hücre görüntüleme yöntemleri kullanılarak değerlendirilebilir. Bu tür çalışmalardan elde edilen fikir birliği, basıncın hızlı depolarizasyonu sağlamak için mekanik hassasiyetli bir katyon kanalı açmasıdır. Bununla birlikte, bu yanıtları karakterize etmek veya ilgili nöronal alt tiplerin etiketlenmesi için spesifik farmakolojik probların ve moleküler markörlerin bir yokluğu, anatomik veya fonksiyonel olarak tanımlanmış sinir lifi alt sınıfları ile hücresel aktiviteleri eşleştirmeye yönelik girişimleri engellemiştir. Bu sınırlamalar aynı zamanda mechansosensiyonun moleküler analizini ve mekanik transdüksiyon mekanizmasını oluşturan moleküllerin tanımlanmasını da engellemiştir. Bununla birlikte, büyük ölçüde model genetik organizmalarda mekanosensasyon çalışmaları üzerine kurulmuş bir dizi aday ortaya çıkmıştır. Bu proteinlerin memeli ortologları, farelerde gen hedefleme yaklaşımları kullanılarak incelenmiştir; burada, yukarıda belirtilen teknikler, tüm seviyelerde mekanosensasyondaki eksiklikleri değerlendirmek için kullanılabilir. Aşağıda bu çalışmalarda ortaya çıkan adaylardan bazılarını kısaca özetliyoruz.

Aday Mekanizmacılar: DEG / ENaC Kanalları

Nematod Caenorhabditis elegans (C. elegans) 'daki çalışmalarda, degenerin / epitelyal Na + kanalı (DEG / ENaC) familyasının üyeleri olan mec-4 ve mec-10, vücutta dokunma nöronlarında (Chalfie, 2009) mekano-transdüktörler olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmalara dayanarak, memeli ortologları ASIC 1, 2 ve 3, mekanik transdüksiyon kanalları olarak önerilmiştir. ASICler, iskemi sırasında üretilen hücre dışı protonlar (doku asidozu) reseptörleri olarak görev yapan aside duyarlı iyon kanallarıdır (aşağıya bakınız). Bu kanallar hem düşük hem de yüksek eşikli mekanik-duyarsız nöronlar tarafından ifade edilmekle birlikte, genetik çalışmalar mekano-transdüksiyondaki temel rolü tek tip olarak desteklememektedir. Fonksiyonel ASIC1 kanallarına sahip olmayan fareler, kutanöz dokunmaya karşı normal davranışsal cevaplar sergiler ve tekli fiber kayıt ile değerlendirildiğinde mekanik hassasiyette çok az değişiklik olur veya hiç değişmez (Page ve ark., 2004; Price ve diğ., 2000). Benzer şekilde, ASIC2 eksikliği olan farelerden alınan periferal sinir lifleri, mekanik uyaranlara aksiyon potansiyeli ateşlemesinde sadece hafif bir azalma gösterirken ASIC3-eksik lifler hafif bir artış gösterir (mekanik eşiklerde hiçbir değişiklik ya da bu hayvanlarda temel davranışsal mekanik duyarlılık gözlenmemiştir) ( Price ve arkadaşları, 2001; Roza ve arkadaşları, 2004). Hem ASIC2 hem de ASIC3 için eksik olan farelerin analizi, bu kanalların kutanöz mekanik transdüksiyonunda rolünü desteklemez (Drew ve ark., 2004). Bu nedenle, bu kanalların kas-iskelet sistemi ve iskemik ağrıda rol oynadığı görülse de (aşağıya bakınız), onların mekanosensiyona katkısı çözümlenmemiş olarak kalmaktadır.

Genetik çalışmalar, C. elegans mec-4 / mec-10 kanallarının, stomatin benzeri protein MEC-2 (Chalfie, 2009) ile bir komplekste bulunduğunu düşündürmektedir. MEC-2 ortologue, SLP3'den yoksun olan fareler, düşük eşikli Ap ve Ap fiberlerinde mekanik duyarlılık kaybı sergiler ancak C fiberlerinde (Wetzel ve diğerleri, 2007) yok. Bu fareler değiştirilmiş dokunma keskinliği sergilerler, fakat zararlı tepkilere normal tepkiler gösterirler, bu da SLP3'in zararsız, fakat zararlı mekanik uyaranların belirlenmesine katkıda bulunduğunu gösterir. SLP3'in bir mechanotransduction kompleksinde çalışıp çalışmadığı veya memeli duyusal nöronlarında ASIC'lerle etkileşip etkileşmediği bilinmemektedir.

Aday Mekanizmacılar: TRP Kanalları

Yukarıda belirtildiği gibi, heterolog olarak ifade edildiğinde, TRPV2 sadece zararlı ısıya değil aynı zamanda ozmotik gerilime de cevap vermektedir. Ek olarak, vasküler düz kas hücrelerindeki doğal TRPV2 kanalları doğrudan emilim ve ozmotik uyaranlarla aktive edilir (Muraki ve ark., 2003). In vivo somatosensoryal mekanizma transformasyonu için TRPV2 için bir rol henüz test edilmemiştir.

TRPV2, hem mekanik hem de termal uyaranlara tepki veren (ve Caterina ve arkadaşları, 1999; Muraki ve diğerleri, 2003) orta ve büyük çaplı Aδ fiberleri ile güçlü bir şekilde ifade edilir. TRPV4, duyusal gangliyonlarda mütevazı bir ifade gösterir, fakat mesane böbreği ve gerilme duyarlı ürotelyal hücrelerinde daha fazla bol miktarda eksprese edilir (Gevaert ve arkadaşları, 2007; Mochizuki ve arkadaşları, 2009). Heterolog olarak ifade edildiğinde, hem TRPV2 hem de TRPV4'in ozmotik basınçtaki değişikliklere cevap verdiği gösterilmiştir (Guler ve arkadaşları, 2002; Liedtke ve arkadaşları, 2000; Mochizuki ve arkadaşları, 2009; Strotmann ve arkadaşları, 2000). TRPV4-eksikliği olan hayvanların analizi, nakavt hayvanlarının kan basıncı, su dengesi ve mesane işeme kusurları (Gevaert ve diğerleri, 2007; Liedtke ve Friedman, 2003) göstermesi nedeniyle ozmosensiyonda bir rol önermektedir. Bu hayvanlar normal akut kutanöz mekanosensiyon sergilemekte, fakat mekanik ve termal hiperaljezi modellerinde eksiklikler göstermektedir (Alessandri-Haber ve arkadaşları, 2006; Chen ve arkadaşları, 2007; Grant ve arkadaşları, 2007; Suzuki ve diğerleri, 2003). Bu nedenle, TRPV4'in duyusal nöronlarda primer mekanizma olarak görev yapması olası değildir, ancak yaralanmaya bağlı ağrı hipersensitivitesine katkıda bulunabilir.

TRPA1 ayrıca mekanik uyaranların bir detektörü olarak hizmet etmek için önerilmiştir. Heterolog olarak eksprese edilen memeli TRPA1, membranlı kuzenler (Hill ve Schaefer, 2007) tarafından aktive edilir ve solucan ortologu, bir emme pipetiyle (Kindt ve diğerleri, 2007) uygulanan mekanik basınca duyarlıdır. Bununla birlikte, TRPA1-eksik fareler, mekanosensör davranışında sadece zayıf kusurları gösterir ve sonuçlar tutarsızdır. İki çalışma, TRPA1 eksikliği olan hayvanlarda mekanik eşiklerde değişiklik olmadığını bildirmiştir (Bautista ve ark., 2006; Petrus ve ark., 2007), üçüncü bir çalışmada ise açıklar bildirilmiştir (Kwan ve ark., 2006). Daha yeni bir çalışma, TRPA1 nakavt edilen hayvanlardaki C ve Aβ mekanosensitif liflerin mekanik stimülasyona (bazılarında artış ve diğerleri azalmıştır) tepkileri değiştirdiğini göstermektedir (Kwan ve ark., 2009). Bu farklı fizyolojik etkilerin davranış düzeyinde ortaya çıkıp çıkmadığı ve nasıl belirsiz olduğu. Birlikte ele alındığında, TRPA1, akut mekanik uyaranların birincil detektörü olarak işlev görmemektedir, fakat belki de mekanik duyarlılık gösteren etkileyicilerin uyarılabilirliğini modüle eder.

Aday Mekanizmacılar: KCNK Kanalları

KCNK2 ve 4'in potansiyel mechanotransducer rolüne ek olarak (yukarıya bakınız), KCNK18, mekanik zarara katkıda bulunabileceği için tartışılmıştır. Bu nedenle, KCNK18, sivri ve uyuşma duyuları üreten, Szechuan karabiberlerindeki keskin bileşen olan hidroksi-a-okulla hedeflenmiştir, dokunmaya duyarlı nöronlar ile bir etkileşim olduğunu düşündürmektedir (Bautista ve diğ., 2008; Bryant ve Mezine, 1999; Sugai et al., 2005). KCNK18, potansiyel potansiyel sürenin ve uyarılabilirliğin ana bir regülatörü olarak görev yaptığı, varsayılan peptidjik C fiberleri ve düşük eşikli (Aβ) mekanoreseptörlerinin bir alt kümesinde ifade edilir (Bautista ve arkadaşları, 2008; Dobler ve arkadaşları, 2007). Dahası, okulöncesi, osteo- ve mekanik duyarlı geniş çaplı duyusal nöronları ve ayrıca nosiseptörlerin bir alt kümesini depolarize eder (Bautista ve ark., 2008; Bhattacharya ve diğerleri, 2008). KCNK18'in mekanik stimülasyona doğrudan duyarlı olup olmadığı bilinmemekle birlikte, zararsız veya zararlı dokunma hissine katılan nöronların uyarılabilirliğinin kritik bir düzenleyicisi olabilir.

Özetle, memeli mekano-iletiminin moleküler temeli, açıklığa kavuşturulmaktan uzaktır. Doku veya sinir hasarına cevaben mekanik hipersensitivite, önemli bir klinik problemi temsil eder ve bu nedenle normal ve patofizyolojik koşullar altında dokunmanın biyolojik temelini aydınlatmak, somatosensör ve ağrı araştırmalarındaki temel zorluklardan biridir.

Nosiseptörü Aktive Etme: Kimyasal

Kemo-nosisepsiyon, primer afferent nöronların, fizyolojik stres tarafından üretilen çevresel irritanları ve endojen faktörleri saptadığı bir süreçtir. Akut ağrı bağlamında, kemo-nosiseptif mekanizmalar çeşitli çevresel irritanlara karşı ters tepkileri tetikler. Burada yine TRP kanalları belirgin rollere sahiptir, ki bunlar şaşırtıcı bir şekilde şaşırtıcı değildir; çünkü bunlar, kapsaisin (TRPV1), mentol (TRPM8) ve hardal ve sarımsak bitkilerinde keskin içerikler de dahil olmak üzere, bitki kaynaklı irritanlar için reseptör olarak işlev görürler. izotiyosiyanatlar ve tiyosülfinatlar (TRPA1) (Bandell ve arkadaşları, 2004; Caterina ve arkadaşları, 1997; Jordt ve arkadaşları, 2004; McKemy ve arkadaşları, 2002; Peier ve arkadaşları, 2002a).

Çevresel irritanlarla ilgili olarak TRPA1, bu grubun özellikle ilginç bir üyesi olarak ortaya çıkmıştır. Bunun nedeni, TRPA1'in, tiyol grupları ile kovalent adüktler oluşturma yetenekleri bakımından yapısal olarak farklı ama birleşik olan bileşiklere yanıt vermesidir. Örneğin, allil izotiyosiyanat (wasabi'den) veya allisin (sarımsaktan), kanalın amino terminali sitoplazmik domeni içindeki sistein kalıntılarını kovalent olarak değiştirerek TRPA1'i aktive eden membran geçirgen elektrofillerdir (Hinman ve ark., 2006; Macpherson ve ark., 2007). Kanal geçişini nasıl teşvik ettiği şu anda bilinmemektedir. Yine de, bu süreçte tiyol reaktivitesinin önemini ortaya koyan TRPA1, geniş ve kimyasal olarak çeşitlilik gösteren bir çevresel toksik madde grubu için önemli bir fizyolojik hedeftir. Göze çarpan bir örnek akrolein (2-propenal) olup, göz yaşartıcı gazda, araç egzozunda ya da bitki örtüsünden gelen dumanlarda (örneğin orman yangınları ve sigaraları) bulunan yüksek oranda reaktif a, p-doymamış aldehittir. Akrolein ve diğer uçucu irritanlar (hipoklorit, hidrojen peroksit, formalin ve izosiyanatlar gibi), gözleri ve solunum yollarını innerve eden duyu nöronlarını aktive ederek ağrı ve iltihaplanma yaratır (Bautista ve diğerleri, 2006; Bessac ve Jordt, 2008; Caceres ve diğ. 2009). Bu hareket, özellikle astım, kronik öksürük veya diğer akciğer hastalıklarından muzdarip olanlar için korkunç sonuçlara neden olabilir. TRPA1 ihtiva etmeyen fareler, bu ajanların reaktif çevresel irritanların (Caceres ve diğerleri, 2009) duyusal bir detektörü olarak kritik kanalının altını çizerek bu maddelere karşı hassasiyetin büyük ölçüde azaldığını göstermektedir. Bu çevresel toksinlere ek olarak, TRPA1, bazı genel anestezikler (izofluoran gibi) veya kemoterapötik ajanların (siklofosfamid gibi) metabolik yan ürünleri tarafından hedeflenmektedir, ki bu da muhtemelen akut ağrı ve güçlü nöroinflamasyon dahil olmak üzere bu ilaçların olumsuz yan etkilerinin bir kısmının altında kalmaktadır. (Bautista ve arkadaşları, 2006; Matta ve arkadaşları, 2008).

Son olarak, kimyasal tahriş edici maddeler ve diğer pro-algesik maddeler de, doku hasarına veya oksidatif stres dahil olmak üzere fizyolojik strese yanıt olarak endojen olarak üretilir. Bu faktörler, tek başına veya kombinasyon halinde, nosiseptörleri termal ve / veya mekanik uyaranlara duyarlı hale getirmek ve böylece ağrı eşiklerini düşürmek için hareket edebilir. Bu eylemin sonucu, yaralanma sonrası koruyucu ve refleksleri artırmaktır. Bu nedenle, kemo-nosisepsiyon, özellikle aşağıda daha detaylı olarak tartışıldığı gibi, periferik doku hasarı ve enflamasyon bağlamında akut ve kalıcı ağrı arasında önemli bir ara yüz teşkil eder.

Akut Ağrı: Ağrı Sinyali İletmek

Termal ve mekanik sinyaller birincil afferent terminali tarafından transduse edildiğinde, reseptör potansiyeli çeşitli voltaj kapılı iyon kanallarını aktive eder. Voltaj kapılı sodyum ve potasyum kanalları, nosiseptör sinyallerini dorsal boynuzda sinapslara taşıyan aksiyon potansiyellerinin oluşumu için kritik öneme sahiptir. Gerilim kapılı kalsiyum kanalları, sırasıyla ağrı veya nörojenik iltihap oluşturmak için merkezi veya periferal nosiseptör terminallerinden nörotransmitter salımında önemli bir rol oynar. Tartışmamızı şu anda kullanılmakta olan analjezik ilaçların hedefleri olarak hizmet eden sodyum veya kalsiyum kanal ailelerinin üyelerine ya da insan genetiğinin ağrı iletiminde bir rolü desteklediğine kısıtlıyoruz. Yakın zamanda yapılan bir gözden geçirme, kalıcı ağrı tedavisinde Brown ve Passmore, 2009'in artmış K + kanal aktivitesinin terapötik yararı dahil olmak üzere KCNQ potasyum kanallarının önemli katkısını tartışmıştır.

Voltaj Kapılı Sodyum Kanallar

Tetrodotoksin (TTX) -sensitif kanallar Nav1.1, 1.6 ve 1.7 ve TTX-duyarsız kanallar, Nav1.8 ve 1.9 dahil olmak üzere, somatosensoriyel nöronlarda çeşitli sodyum kanalları eksprese edilir. Son yıllarda, bu kanalın değiştirilmiş aktivitesi, çeşitli insan ağrı bozukluklarına yol açtığı için, Nav1.7'in katkısı çok dikkat çekmiştir (Cox ve arkadaşları, 2006; Dib-Hajj ve arkadaşları, 2008). Bu gen içindeki işlev kaybı mutasyonları olan hastalar zararlı uyaranları tespit edememekte ve sonuç olarak koruyucu refleks eksikliğinden dolayı yaralanmalar yaşamaktadır. Tersine, Nav1.7'de bir dizi işlev kazanımı mutasyonu, kanalın hipereksitabilitesine yol açar ve her ikisi de yoğun yanma duyumlarına neden olan, insanlarda, eritromelalgiada ve paroksismal aşırı ağrı bozukluğunda iki ayrı ağrı bozukluğu ile ilişkilidir (Estacion et al. 2008; Fertleman ve arkadaşları, 2006; Yang ve arkadaşları, 2004). Hayvan çalışmaları, Nav1.7'in çeşitli inflamatuar ağrı modellerinde yüksek oranda düzenlendiğini göstermiştir. Gerçekten de, C nosiseptörlerde Nav1.7 içermeyen farelerin analizi, enflamasyonun ardından mekanik ve termal hipersensitivitede ve zararlı mekanik uyaranlara (Nassar ve ark., 2004) akut yanıtlarda bu kanalın kilit rolünü desteklemektedir. Şaşırtıcı bir şekilde, sinir hasarının yol açtığı ağrı değişmez, bu da farklı sodyum kanalı alt tiplerinin veya başka bir Nav1.7-ifade eden afferent popülasyonunun nöropatik ağrıya (Nassar ve arkadaşları, 2005) katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.

Nav1.8 sodyum kanalı da çoğu C nosiseptör tarafından yüksek oranda eksprese edilir. Nav1.7 nakavt edilen hayvanlarda olduğu gibi, Nav1.8 eksik olanlar zararsız veya zararlı ısıya veya zararsız basınca karşı hassasiyette mütevazi açıklıklar gösterirler; bununla birlikte, zararlı mekanik uyaranlara (Akopian ve ark., 1999) zayıflatılmış tepkiler verirler. Soğuk uyaranların iletimi için Nav1.8 da gereklidir, çünkü bu kanaldan yoksun fareler geniş bir sıcaklık aralığında soğuğa karşı duyarsızdır (Zimmermann ve diğerleri, 2007). Bunun nedeni, Nav1.8'in, düşük sıcaklıkta inaktive etmemesi ve soğuk koşullar altında baskın potansiyel jeneratör üretebilmesi için voltaj duyarlı sodyum kanalları arasında benzersiz olmasıdır.

İlginç bir şekilde, difteri toksini A'nın (Abrahamsen ve arkadaşları, 1.8) hedeflenmiş ifadesi ile silinmiş olan duyusal nöronları ifade eden Nav2008 eksprese eden alt kümesini barındırmayan transgenik fareler, hem düşük hem de yüksek eşik mekanik uyaranlara ve soğuğa karşı zayıflatılmış tepkiler sergiler. Ek olarak, inflamatuar ağrı modellerinde mekanik ve termal hipersensitivite ciddi şekilde zayıflatılmaktadır. Nav1.8 kanallarının bulunmadığı ve Nav1.8 eksprese eden nöronların silinmesine karşı farelerin farklı fenotipleri, çok sayıda voltaj kapılı sodyum kanal alt tiplerinin ağrı mesajlarının iletilmesine katkısını yansıtmaktadır.

Voltaj kapılı sodyum kanalları, lokal anestezik ilaçların hedefleri olup, subtipe özgü analjeziklerin gelişim potansiyelini vurgulamaktadır. Nav1.7, inflamatuar ağrı sendromlarını tedavi etmek için özellikle ilginç bir hedeftir, çünkü insan genetik çalışmaları, Nav1.7 inhibitörlerinin, diğer gerekli fizyolojik süreçleri değiştirmeden ağrıyı azaltması gerektiğini öne sürmektedir (yukarı bakınız). Sodyum kanal blokerlerinin bir başka potansiyel uygulaması, oksaliplatin (Attal ve diğ., 2009) gibi platin bazlı kemoterapötiklerin özellikle zahmetli olumsuz yan etkisi olan soğuğa aşırı aşırı duyarlılığı tedavi etmek olabilir. Nav1.8 (veya TRPM8) antagonistleri bunu veya diğer soğuk algınlığı türlerini hafifletebilir. Son olarak, nöropatik ağrının tedavisi için antidepresan serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörlerinin büyük faydası, aslında voltaj kapılı sodyum kanallarını bloke etme yeteneklerinden kaynaklanabilir (Dick ve arkadaşları, 2007).

Voltaj Geçitli Kalsiyum Kanalları

Nosiseptörlerde çeşitli voltaj kapılı kalsiyum kanalları ifade edilir. N-, P / Q- ve T-tipi kalsiyum kanalları en çok dikkati çekmiştir. P / Q tipi kanallar dorsal boynuzun II-IV tabakalarındaki sinaptik terminallerde ifade edilir. Nosisepsiyondaki tam rolleri tamamen çözülemez. Bununla birlikte, bu kanallardaki mutasyonlar, ailesel hemiplejik migrene (de Vries ve arkadaşları, 2009) bağlanmıştır. N- ve T-tipi kalsiyum kanalları da C-lifleri tarafından ifade edilir ve diyabetik nöropatinin modellerinde olduğu gibi veya başka sinir yaralanmaları formlarından sonra patofizyolojik durumlar altında yukarı regüle edilir. Cav2.2 veya 3.2 içermeyen hayvanlar, sırasıyla inflamasyon veya sinir hasarını takiben mekanik veya termal uyaranlara azalmış duyarlılık gösterirler (Cao, 2006; Swayne ve Bourinet, 2008; Zamponi ve arkadaşları, 2009; Messinger ve arkadaşları, 2009). Dahası, N-tipi kanalları bloke eden ω-konotoksin GVIA, inatçı kanser ağrısını rahatlatmak için intratekal olarak (zikonotid olarak) uygulanır (Rauck ve ark., 2009).

Tüm kalsiyum kanalları, α1 gözenek oluşturucu alt birimlerden ve α2®, α2® veya a2® modülatör alt birimlerinden oluşan heteromerik proteinlerdir. Α2δ alt birimi, akım yoğunluğunu ve aktivasyon ve inaktivasyon kinetiklerini düzenler. C nosiseptörlerde, α2δ alt birimi, sinir hasarını takiben dramatik olarak yukarı doğru düzenlenir ve hasar uyarılmış hipersensitivite ve allodini (Luo ve diğerleri, 2001) için önemli bir rol oynar. Gerçekten de, bu alt ünite günümüzde nöropatik ağrının tedavisinde yaygın olarak kullanılan gabapentinoid antikonvülzan sınıfının hedefidir (Davies ve ark., 2007).

Kalıcı Ağrı: Periferik Mekanizmalar

Yaralanma veya hastalıklarla (diyabet, artrit veya tümör büyümesi gibi) ilişkili kalıcı ağrı, periferal sinirlerin özelliklerinde değişikliklerden kaynaklanabilir. Bu, sinir liflerine verilen hasarın bir sonucu olarak ortaya çıkabilir ve bunların iletiminde veya nörotransmiter özelliklerinde artmış spontan ateşleme veya değişikliklere yol açar. Aslında, farklı nöropatik ağrı durumlarının (örneğin postherpetik nevralji) tedavisi için topikal ve hatta sistemik lokal anestetiklerin yararı, yaralanmış sinir liflerinde biriken sodyum kanalları üzerindeki etkilerini yansıtır.

Enflamasyonun Kimyasal Çevresi

Periferik sensitizasyon daha yaygın olarak sinir lifinin kimyasal ortamındaki iltihapla ilişkili değişikliklerden kaynaklanır (McMahon ve ark., 2008). Bu nedenle, doku hasarına sıklıkla, aktive edilmiş nosiseptörlerden veya hasarlı bölgeye (mast hücreleri, bazofiller, trombositler, makrofajlar, nötrofiller, endotelyal hücreler, keratinositler dahil olmak üzere) sızan veya içine sızan nöral olmayan hücrelerden salınan endojen faktörlerin birikmesi eşlik eder. fibroblastları). Toplu olarak. 'inflamatuar çorba' olarak adlandırılan bu faktörler, nörotransmitterler, peptitler (P maddesi, CGRP, bradikinin), eikozinoidler ve ilgili lipitler (prostaglandinler, tromboksanlar, lökotrienler, endokannabinoidler), nörotrofinler, sitokinler dahil olmak üzere çok çeşitli sinyalleme moleküllerini temsil eder. ve kemokinler yanı sıra hücre dışı proteazlar ve protonlar. Dikkat çekici bir şekilde, nosiseptörler, bu pro-enflamatuar veya pro-algesik ajanların (Şekil 4) her birini tanıyabilen ve bunlara cevap verebilen bir veya daha fazla hücre yüzeyi reseptörünü eksprese eder. Bu etkileşimler sinir lifinin uyarılabilirliğini arttırmakta, böylece sıcaklığa veya dokunma duyarlılığına artmaktadır.

İnflamatuar ağrıyı azaltmak için tartışmasız en yaygın yaklaşım, enflamatuar çorbanın bileşenlerinin sentezini veya birikmesini inhibe etmeyi içerir. Bu, prostaglandin sentezinde rol oynayan siklooksijenazları (Cox-1 ve Cox-2) inhibe ederek enflamatuar ağrıyı ve hiperaljeziyi azaltan aspirin veya ibuprofen gibi steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlar ile en iyi şekilde örneklendirilir. İkinci bir yaklaşım, nosiseptördeki enflamatuar ajanların etkilerini bloke etmektir. Burada, periferal sensitizasyonun hücresel mekanizmalarına yeni bir bakış açısı sağlayan ya da inflamatuar ağrının tedavisi için yeni terapötik stratejilerin temelini oluşturan örnekleri vurgularız.

NGF, embriyojenez sırasında duyusal nöronların hayatta kalması ve gelişmesi için gerekli olan nörotrofik faktör olarak belki de en iyi bilinir, fakat erişkinlerde, NGF aynı zamanda doku hasarı düzeninde üretilir ve enflamatuar çorbanın önemli bir bileşenini oluşturur (Ritner et al., 2009). Birçok hücresel hedefleri arasında, NGF doğrudan yüksek afiniteli NGF reseptörü tirozin kinazı, TrkA'yı ve düşük afiniteli nörotrofin reseptörü, p75'i (Chao, 2003; Snider ve McMahon, 1998) eksprese eden peptitik C fiber nosiseptörleri üzerinde hareket eder. NGF, iki geçici olarak farklı mekanizmalarla ısı ve mekanik uyaranlara aşırı derecede hipersensitivite sağlar. İlk olarak, bir NGF-TrkA etkileşimi, fosfolipaz C (PLC), mitojen ile aktive edilmiş protein kinaz (MAPK) ve fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) dahil olmak üzere aşağı akış sinyal yollarını aktive eder. Bu, periferal nosiseptör terminalindeki hedef proteinlerin, özellikle de TRPV1'in, hücresel ve davranışsal ısı duyarlılığında hızlı bir değişime yol açan fonksiyonel tesirini sağlar (Chuang ve diğerleri, 2001). Bu hızlı etkilere ek olarak, NGF, nosiseptörün çekirdeğine geriye doğru nakledilir, burada P maddesi, TRPV1 ve Nav1.8 voltaj-kapılı sodyum kanal alt birimi (Chao, 2003) dahil olmak üzere pro-nosiseptif proteinlerin artan ekspresyonunu teşvik eder. Ji ve arkadaşları, 2002). Birlikte, bu gen ekspresyonundaki değişiklikler, nosiseptörün uyarılabilirliğini arttırır ve nörojenik inflamatuar yanıtı arttırır.

Nörotrofinlere ek olarak, yaralanmalar arasında çok sayıda sitokin salınımı, bunların arasında interleukin 1® (IL-1®) ve IL-6 ve tümör nekrozis faktör α (TNF-a) (Ritner ve arkadaşları, 2009) bulunur. Her ne kadar bu sitokinlerin nosiseptörler üzerindeki doğrudan etkilerini destekleyen kanıtlar olsa da, ağrı hipersensitivitesine birincil katkısı, enflamatuar tepkinin güçlendirilmesinden ve pro-algesik ajanların (prostaglandinler, NGF, bradikinin ve hücre dışı protonlar gibi) artan üretiminden kaynaklanmaktadır.

Pro-nosiseptif mekanizmalarından bağımsız olarak, nörotrofin veya sitokin sinyaline müdahale etmek, enflamatuar hastalığı veya sonuçta ortaya çıkan acıyı kontrol etmek için önemli bir strateji haline gelmiştir. Ana yaklaşım, nötralize edici bir antikor ile NGF veya TNF-a hareketinin bloke edilmesini içerir. TNF-a durumunda, bu, romatoid artrit de dahil olmak üzere birçok otoimmün hastalığın tedavisinde, hem doku tahribatında hem de beraberinde hiperaljezide dramatik bir azalmaya yol açan, oldukça etkili olmuştur (Atzeni ve diğerleri, 2005). NGF'nin erişkin nosiseptör üzerindeki ana etkileri inflamasyon ortamında ortaya çıktığından, bu yaklaşımın avantajı, normal ağrı algısını etkilemeden hiperaljezinin azalacağıdır. Gerçekten de, anti-NGF antikorları şu anda inflamatuar ağrı sendromlarının (Hefti ve diğerleri, 2006) tedavisi için klinik çalışmalarda bulunmaktadır.

Enflamatuar Çorba Hedefleri

TRPV1. Isıya karşı güçlü hipersensitivite, enflamasyonla veya enflamatuar çorbanın (bradikinin veya NGF gibi) spesifik bileşenlerinin enjekte edilmesinden sonra gelişebilir. TRPV1-eksik farelerde bu tür hassaslaşmanın olmaması, TRPV1'in, enflamasyonun termal hiperaljezi ürettiği mekanizmanın (Caterina ve arkadaşları, 2000; Davis ve arkadaşları, 2000) anahtar bir bileşeni olduğu fikri için genetik destek sağlar. Gerçekten de, in vitro çalışmalar, TRPV1'in, termal duyarlılığı, enflamatuar çorba bileşenleri (Tominaga ve diğerleri, 1998) tarafından büyük ölçüde modüle edilebilen bir polimodal sinyal entegratörü olarak işlev gördüğünü göstermiştir. Bu enflamatuar ajanların bazıları (örneğin, hücre dışı protonlar ve lipitler) kanalın doğrudan pozitif allosterik modülatörleri olarak işlev görürken, diğerleri (bradikinin, ATP ve NGF) primer afferentler üzerinde kendi reseptörlerine bağlanır ve TRPV1'i aşağı hücre içi hücre aktivasyonu aracılığıyla modüle eder. Sinyal yolları. Her iki durumda da, bu etkileşimler, kanalın termal aktivasyon eşiğinde ve supra-eşik sıcaklıklarındaki tepkilerin büyüklüğünde bir artışa neden olur - sırasıyla allodini ve hiperaljezinin biyofiziksel eşdeğerleri.

Bununla birlikte, TRPV1 modülasyonundan en çok sorumlu olan hücre içi sinyal mekanizmaları ile ilgili tartışmalar devam etmektedir (Lumpkin ve Caterina, 2007). Uçan gözdeki atalet TRP kanallarını anımsatan, birçok memeli TRP kanalı, plazma membran fosfatidil inositol 4,5 bisfosfatın (PIP2) fosfolipaz C-aracılı bölünmesi ile aktive edilir veya pozitif olarak modüle edilir. Kuşkusuz, bu işlemin, PIP2 membranında bir azalma, diasilgliserol ve metabolitlerinin düzeylerini, artan sitoplazmik kalsiyumu ve bunun yanı sıra protein kinazların aktivasyonunu arttırmak gibi birçok aşağı yönlü sonucu vardır. TRPV1 durumunda, bu yolakların çoğunun hepsi olmasa bile, çoğu duyarlılaşma sürecine dahil edilmiştir ve davranışsal termal hipersensitivite ile en çok ilişkili olduğu görülecektir. Bununla birlikte, TRPV1 modülasyonunun, özellikle iltihaplanma durumunda, doku hasarı uyarılmış ağrı hipersensitivitesi ile ilişkili olduğu konusunda geniş bir fikir birliği vardır. Bu, güneş yanığı, enfeksiyon, romatoid ya da osteoartrit ve inflamatuar kase hastalığı gibi koşulları içerecektir. Bir başka ilginç örnek, tümör büyümesi ve kemik tahribatının, sitokinler, nörotrofinler ve prostaglandinlerin üretiminin yanı sıra aşırı derecede sağlam doku asidozunun eşlik ettiği kemik kanserinden (Honore ve diğ., 2009) gelen ağrıyı içerir.

TRPA1. Yukarıda tarif edildiği gibi, TRPA1, sistein kalıntıları ile kovalent eklentiler oluşturan bileşikler tarafından aktive edilir. Çevresel toksinlere ek olarak, bu, doku yaralanması ve iltihaplanma sırasında veya oksidatif veya nitratif stresin bir sonucu olarak ortaya çıkan endojen tiyol reaktif elektrofilleri içerir. Bu ajanlar arasında şef, peroksidasyon veya lipid ikinci habercinin spontan dehidrasyonu yoluyla üretilen α, β doymamış aldehitler olan 4-hidroksi-2-nonenal ve 15-deoksi-Δ12,14-prostaglandin J2'tir (Andersson ve diğerleri, 2008; Cruz- Orengo ve arkadaşları, 2008; Materazzi ve arkadaşları, 2008; Trevisani ve arkadaşları, 2007). Diğer endojen TRPA1 agonistleri nitrooleik asit, hidrojen peroksit ve hidrojen sülfür içerir. Bu doğrudan etkili ajanlara ek olarak, TRPA1 ayrıca, dolaylı olarak, PLC-bağlı reseptörler ile hareket eden bradikinin gibi pro-algesik maddeler tarafından modüle edilir. Gerçekten de, TRPA1-eksik fareler, bu ajanların tümüne hücresel ve davranışsal tepkilerin önemli ölçüde azaltılmasının yanı sıra, doku zedelenmesi ile uyarılmış termal ve mekanik hipersensitivitede bir azalma sergiler (Bautista ve arkadaşları, 2006; Kwan ve diğ., 2006). Son olarak, TRPA1, hem endojen ajanlara hem de uçucu çevresel toksinlere nörojenik ve diğer inflamatuar yanıtlarda önemli bir rol oynadığı için, astımda olduğu gibi hava yolu inflamasyonuna katkısı özellikle ilgi çekicidir. Gerçekten de, TRPA1'in genetik veya farmakolojik blokajı, alerjen uyarılmış astımın bir kemirgen modelinde (Caceres ve arkadaşları, 2009) hava yolu inflamasyonunu azaltır.

ASIC'Ier. Yukarıda belirtildiği gibi, ASIC kanalları, asitleme ile aktive edilen DEG / ENaC ailesinin üyeleridir ve bu nedenle, doku zedelenmesi veya metabolik stresin bir sonucu olarak ortaya çıkan hücre dışı protonların hareketi için bir başka önemli yeri temsil eder. ASIC alt tipleri, her biri farklı pH duyarlılığına ve ifade profiline sahip olan çeşitli homomerik veya heteromerik kanallar oluşturabilir. ASIC3 alt tipini içeren kanallar, nosiseptörler tarafından spesifik olarak ifade edilir ve özellikle iskelet ve kalp kasını innerve eden liflerde iyi temsil edilir. Bu dokularda anaerobik metabolizma, laktik asit ve protonların birikmesine yol açar ve bu da kas-iskelet sistemi veya kalp ağrısı oluşturmak için nosiseptörleri aktive eder (Immke ve McCleskey, 2001). İlginç bir şekilde, ASIC3 içeren kanallar, kardiyak iskemiyle (Yagi ve diğ., 7.4) meydana gelen pH'daki (örneğin 7.0 ila 2006) mütevazi bir azalmaya yanıt olarak açılırlar. Laktik asit ayrıca kalsiyum şelasyonu (Immke ve McCleskey, 2003) içeren bir mekanizma yoluyla proton uyarılmış geçitleri önemli ölçüde güçlendirir. Dolayısıyla ASIC3 içeren kanallar, kas iskemisi ile spesifik olarak bağlantılı sinyalleri tespit eder ve entegre eder ve bu şekilde, TRPV1 veya diğer ASIC kanal alt tipleri gibi birincil afinitedeki diğer asit sensörlerinden işlevsel olarak farklıdır.

Kalıcı Ağrı: Merkezi Mekanizmalar

Merkezi duyarlılaşma, merkezi sinir sisteminde bir hipereksitabilitenin meydana geldiği ve nosiseptif (ağrı) mesajların (Woolf, 1983) daha iyi işlenmesine yol açan süreçtir. Her ne kadar merkezi sensitizasyonda birçok mekanizma yer alsa da, üçte odaklanıyoruz: glutamaterjik nörotransmisyon / NMDA reseptör aracılı hipersensitivitede değişiklik, tonik inhibitör kontrollerin (disinhibisyon) kaybı ve glial-nöronal etkileşimler (Şekil 5).

Glutamat / NMDA Reseptör Aracılığıyla Duyarlılık

Akut ağrı, nosiseptörlerin merkezi terminallerinden glutamat salınmasıyla, ikinci derece dorsal boynuz nöronlarında eksitatör post-sinaptik akımlar (EPSC'ler) üreterek sinyal verilir. Bu, postsinaptik AMPA ve iyonotropik glutamat reseptörlerinin kainat alt tiplerinin aktivasyonu ile gerçekleşir. Postsinaptik nörondaki alt eşik EPSC'lerin toplamı sonuçta aksiyonun potansiyel olarak ateşlenmesine ve ağrı mesajının daha yüksek dereceli nöronlara iletilmesine neden olacaktır. Bu koşullar altında, glutamat kanalının NMDA alt tipi sessizdir, ancak yaralanma durumunda, nosiseptörlerden gelen nörotransmitterlerin salımının artması, sessiz NMDA reseptörlerini aktive etmek için postsinaptik nöronları yeterince depolarize edecektir. Sonuç olarak, kalsiyum akışındaki artış, nosiseptörler ve sırt boynu ağrı iletimi nöronları arasındaki sinaptik bağlantıları güçlendirebilir ve bu da zararlı uyaranlara (yani hiperaljeziye) yanıtları şiddetlendirir.

Pek çok açıdan, bu süreçler, hipokampal uzun süreli potansiyelizasyon (LTP) ile ilişkili plastik değişikliklerde (ağrı yolunda LTP ile ilgili bir inceleme için bkz. Drdla ve Sandkuhler, 2008) ilgili olanla karşılaştırılabilir. Gerçekten de, spinal LTP'yi bloke eden ilaçlar, doku hasarına bağlı hiperaljeziyi azaltmaktadır. Hipokampal LTP durumunda olduğu gibi, omurilikte merkezi duyarlılaşma, postsinaptik nöronda NMDA aracılı sitozolik Ca2 + yükselmelerine bağlıdır. Postsinaptik nöron üzerindeki metabotropik glutamat ve P maddesi reseptörlerinin eşzamanlı aktivasyonu, sitosolik kalsiyumu arttırarak duyarlılığa katkıda bulunabilir. Bir dizi sinyalizasyon yolunun ve ikinci haberci sistemlerinin, özellikle de kinazların (MAPK, PKA, PKC, PI3K, Src gibi) aşağı doğru aktivasyonu, bu nöronların uyarılabilirliğini, kısmen NMDA reseptör fonksiyonunu (Latremoliere ve Woolf, 2009) modüle ederek arttırır. . Bu modelin açıklanması, Src'nin dokuz amino asitli bir peptit fragmanının spinal enjeksiyonlarının sadece bir NMDA reseptör-Src etkileşimini bozmakla kalmayıp aynı zamanda akut ağrıyı değiştirmeden periferik yaralanmanın ürettiği aşırı duyarlılığı da önemli ölçüde azalttığının gösterilmesidir. Src boş mutant fareler ayrıca sinir hasarından sonra azaltılmış mekanik alodinia (Liu ve arkadaşları, 2008) gösterirler.

Yaralanma alanından (primer hiperaljezi) gelen girdileri arttırmaya ek olarak, merkezi duyarlılaşma, yaralanma bölgesini çevreleyen alanların zararsız uyarılmasının ağrıya yol açabileceği duruma katkıda bulunur. Bu ikincil hiperaljezi heterosinaptik kolaylaştırmayı içerir, burada normal olarak hafif dokunuşa cevap veren Apı afferentlerden gelen girdiler, şimdi ağrı iletim devrelerini meşgul eder ve bu da derin mekanik allodini ile sonuçlanır. Periferik sinir liflerinin kompresyon bloğunun, Aβ afferentlerinde eşzamanlı olarak iletimi durdurduğu ve ikincil hiperaljeziyi elimine ettiği gerçeği, bu anormal devrelerin, hayvan modellerinde olduğu kadar, hayvan modellerinde de (Campbell ve arkadaşları, 1988) oluşturulduğunu göstermektedir.

GABAergic ve Glisinergik Kontrollerin Kaybı: Disinhibisyon

GABAerjik veya glisinerjik inhibitör interneronlar, yüzeysel dorsal boynuzda yoğun olarak dağılmışlardır ve bu engelleyici interneronların (disinhibisyon) işlev kaybının artmış ağrıya yol açacağını ileri süren uzun süreli kapı kontrol teorisi temelinde yer almaktadır (Melzack ve Wall, 1965). Gerçekten, kemirgenlerde, GABA (bicuculline) veya glisin (striknin) reseptör antagonistlerinin (Malan ve ark., 2002; Sivilotti ve Woolf, 1994; Yaksh, 1989) spinal uygulanması, periferal hasar sonrası gözlenen davranışsal hipersensitiviteye neden olur. Bu gözlemlerle tutarlı olarak, periferik yaralanma yüzeysel dorsal boynuz nöronlarında inhibitör postsinaptik akımlarda bir azalmaya yol açar. Moore ve ark. (2002), disinhibisyonun, GABAerjik interneronların periferik sinir hasarı kaynaklı ölümüyle sonuçlandığını öne sürmüş, bu iddia tartışılmıştır (Polgar ve ark., 2005). Etiyolojiden bağımsız olarak, ortaya çıkan azalmış tonik inhibisyon, projeksiyon nöronlarının depolarizasyonunu ve uyarılmasını artırır. NMDA aracılı merkezi duyarlılaşma için olduğu gibi, disinhibisyon, ağrılı ve ağrısız stimülasyona yanıt olarak omurilik çıktısını arttırır, mekanik alodiniye katkıda bulunur (Keller ve ark., 2007; Torsney ve MacDermott, 2006).

Daha önce yapılan bir raporda, farede PKCγ'yi kodlayan genin silinmesinin, sinir hasarı uyarılmış mekanik hipersensitivitede (Malmberg ve ark., 1997) belirgin bir azalmaya yol açtığını takiben, son çalışmalar, bu nöronların, disinhibitör süreçte tutulumuna işaret etmektedir. Böylece, striknin ile glisinergik inhibisyonunun bloke edilmesinden sonra, arka pençenin zararsız fırçalanması lamina II'de (Miraucourt ve ark., 2007) PKCp-pozitif interneronlan ve aynı zamanda lamina I'deki projeksiyon nöronlarını aktive eder. Çünkü omurilikteki PKCy-pozitif nöronlar sadece lamina II'nin (Şekil 1) en iç kısmında yer alır, bu nöronların sinir hasarına bağlı ısrarcı acının ifadesi için gerekli olduğunu ve bu engelleyici mekanizmaların hiperaktivasyonuna yol açtığını izler.

Diğer çalışmalar, projeksiyon nöronundaki değişimin, kendiliğinden inhibe edici sürece katkıda bulunduğunu göstermektedir. Örneğin, periferik sinir hasarı, K + -Cl- ko-taşıyıcısı KCC2'i aşağı doğru regüle eder ve bu da plazma membranı boyunca normal K + ve Cl-gradyanlannın (Coull ve diğerleri, 2003) korunması için gereklidir. Lamina I projeksiyon nöronlarında eksprese edilen KCC2'i aşağı regüle etmek, lamina I projeksiyon nöronlarını hiperpolarize etmektense GABA-A reseptörlerinin aktivasyonunu depolarize edecek şekilde Cl gradyantında bir kayma ile sonuçlanır. Bu, uyarılabilirliği artırır ve ağrı iletimini artırır. Gerçekten, farede farmakolojik blokaj veya sıçandaki KCC2'in aşağı doğru regülasyonu siRNA ile mekanik allodini indükler. Bununla birlikte, Zeilhofer ve ark. Arkadaşları, yaralanmadan sonra bile, spinal GABAerjik nörotransmisyonun artmasının, periferal sinir hasarı (Knabl ve ark., 2008) tarafından indüklenen ağrı hipersensitivitesini azaltmak için değerli bir yaklaşım olabileceği şekilde yeterli inhibitör tonun kaldığını ileri sürmektedir. Aslında, farelerdeki çalışmalar, α2 ve / veya a3 alt birimlerini ihtiva eden GABAA komplekslerini spesifik olarak hedefleyen ilaçların, tipik olarak benzodiyazepinlerle ilişkili sedatif-hipnotik yan etkiler üretmeden enflamatuar ve nöropatik ağrıyı azalttığını ve bu da α1 içeren kanalların aktivitesini arttırdığını göstermektedir.

Disinhibisyon, glisinergik sinyallemenin modülasyonu yoluyla da meydana gelebilir. Bu durumda mekanizma, prostaglandinlerin (Harvey ve arkadaşları, 2004) bir omurilik eylemini içerir. Spesifik olarak, doku zedelenmesi, yüzeysel dorsal boynuzda eksitatör interneronlar ve projeksiyon nöronları tarafından eksprese edilen EP2 reseptörleri üzerinde etkili olan prostaglandin PGE2'in spinal salınımını indükler. Sonuç olarak cAMP-PKA yolunun stimülasyonu GlyRa3 glisin reseptörü alt birimlerini fosforile eder ve nöronların glisinin önleyici etkilerine karşı tepkisiz kalmasını sağlar. Buna göre GlyRa3 geni olmayan fareler, doku zedelenmesi modellerinde ısı ve mekanik aşırı duyarlılığı azaltmıştır.

Glial-Nöronal Etkileşimler

Son olarak, glial hücreler, özellikle mikroglia ve astrositler, aynı zamanda yaralanma ortamında meydana gelen merkezi duyarlılaşma sürecine katkıda bulunurlar. Normal koşullarda, mikroglia merkezi sinir sisteminin yerleşik makrofajları olarak işlev görür. Spinal kordun gri maddesi içinde homojen olarak dağılırlar ve hasar veya enfeksiyonun sentinelleri olarak işlev gördükleri varsayılır. Bununla birlikte, periferik sinir yaralanmasının saatler içinde mikroglia, yaralanmış periferal sinir liflerinin sonlandırma bölgesi içindeki yüzeysel sırt boynuzunda birikir. Microglia ayrıca periferik aksonları aynı anda hasar gören ventral horn motoneronların hücre gövdelerini çevreler. Aktive edilmiş mikroglia, nöronal merkezi duyarlılığı ve sinir hasarı ile indüklenen kalıcı ağrıyı (DeLeo ve diğerleri, 1) arttıran sitokinler (TNF-a, interlökin-6® ve 2007 gibi) dahil olmak üzere bir sinyal molekülü panopisini serbest bırakır. Gerçekten de, beyin omurilik sıvısına omurilik sıvısı seviyesinde aktive edilmiş beyin mikrogliyasının enjeksiyonu, sinir yaralanmasından sonra gözlenen davranışsal değişiklikleri yeniden üretebilir (Coull ve ark., 2005). Bu nedenle, mikroglial aktivasyonun, kalıcı ağrı durumunu (Tsuda ve arkadaşları, 2003) tetiklemek için yeterli olduğu görülmektedir.

Mikroglia sinir takiben aktive edildiğinden, ancak inflamatuar doku hasarı olmasa da, her iki yaralanma durumunda ortaya çıkan afferent fiberin aktivasyonunun mikroglial aktivasyon için kritik tetikleyici olmadığını izler. Aksine, çevresel afferent fiziksel hasar mikroglia tarafından tespit edilen belirli sinyallerin serbest bırakılmasını teşvik etmelidir. Bunların başında mikroglial P2 tipi purinerjik reseptörleri hedefleyen ATP'dir. P2X4 (Tsuda ve diğerleri, 2003), P2X7 (Chessell ve arkadaşları, 2005) ve P2Y12 (Haynes ve arkadaşları, 2006; Kobayashi ve arkadaşları, 2008) reseptör alt tipleri özellikle ilgi çekicidir. Gerçekten de, ATP, yukarıda bahsedilen omurilik transplant çalışmalarında beyin mikrogliyasını aktifleştirmek için kullanılmıştır (Tsuda ve ark., 2003). Ayrıca, purinerjik reseptör fonksiyonunun genetik veya farmakolojik blokajı (Chessell ve arkadaşları, 2005; Tozaki-Saitoh ve arkadaşları, 2008; Ulmann ve arkadaşları, 2008) sinir hasarına bağlı mekanik allodini önler veya tersine çevirir (Honore ve diğ., 2006). Kobayashi ve arkadaşları, 2008; Tozaki-Saitoh ve arkadaşları, 2008; Tsuda ve arkadaşları, 2003).

Coull ve arkadaşları, mikroglia'nın ATP / P2X4 aracılı aktivasyonunun bir disinhibisyon mekanizmasını tetiklediği bir modeli önermiştir (Coull ve arkadaşları, 2005). Spesifik olarak, P2X4 reseptörlerinin ATP ile uyarılmış aktivasyonunun, mikrogliadan beyinden türetilmiş nörotrofik faktörün (BDNF) salınmasına yol açtığını göstermişlerdir. BDNF, sırayla, yukarıda tarif edildiği gibi, GABA'nın etkisini hiperpolarizasyondan depolarizasyona kaydırmak üzere, Cl-gradyanında bir değişiklik üretmek üzere, lamina I projeksiyon nöronları üzerindeki TrkB reseptörleri üzerinde etki eder. BDNF ile indüklenen etkinin, sinir hasarından sonra olduğu gibi KCC2 ifadesini içerip içermediği bilinmemektedir. Mekanizmadan bağımsız olarak, net sonuç, mikroglia aktivasyonunun lamina I nöronlarını duyarlılaştıracağı, böylece nosiseptörlerden gelen monosinaptik girdilere yanıtlarının veya Aβ afferentlerinden dolaylı girdilerin geliştirilebileceği sonucudur.

BDNF'ye ek olarak, periferal makrofajlar gibi aktive edilmiş mikroglialar, çok sayıda kemokin ve sitokin salgılar ve bunlara yanıt verir ve bunlar da merkezi duyarlılığa katkıda bulunur. Örneğin, yaralanmamış (normal) hayvanda, kemokin fraktalkin (CXCL1) hem primer afferentler hem de omurilik nöronları tarafından eksprese edilir (Lindia ve arkadaşları, 2005; Verge ve arkadaşları, 2004; Zhuang ve arkadaşları, 2007). Aksine, fraktalkin reseptörü (CX3CR1) mikrogliyal hücreler üzerinde eksprese edilir ve önemli olarak periferal sinir hasarından sonra yukarı regüle edilir (Lindia ve arkadaşları, 2005; Zhuang ve diğerleri, 2007). Fraktalkin spinal doğumunun mikroglia'yı aktive edebilmesi nedeniyle, sinir hasarının neden olduğu fraktalkin salınımının, mikroglia'nın merkezi duyarlılaşma sürecine dahil edilebileceği başka bir yol sağladığı görülmektedir. Gerçekten de, CX3CR1'in nötralize edici bir antikor ile bloke edilmesi, hem yaralanmaya bağlı kalıcı ağrının gelişmesini hem de korunmasını önler (Milligan ve arkadaşları, 2004; Zhuang ve diğerleri, 2007). Bu yol, yaralanmış sinir liflerinin ve mikroglial hücrelerin ağrı sinyallerini yükseltmek için karşılıklı ve tekrarlayan bir tarzda etkileştiği pozitif bir geri besleme döngüsünün parçası olabilir. Bu nokta, fraktalkinin sinyallemeden önce nöronal yüzeyden yarılması gerektiğinden, mikrogliyal türevli proteaz, katepsin S, inhibitörleri sinir hasarına bağlı allodini ve hiperaljeziyi azaltan bir etki ile vurgulanmalıdır (Clark ve ark. al., 2007). Önemli olarak, katepsin S'nin spinal olarak uygulanması yabani tipte davranışsal aşırı duyarlılık üretir, fakat C3NUMXCX3 nakavt farelerinde değildir, katepsin S'yi fraktalkin sinyaline bağlar (Clark ve arkadaşları, 1; Zhuang ve arkadaşları, 2007). Her ne kadar katepsin S'nin mikrogliadan salınımını başlatan faktör (ler) belirlenmeye devam etse de,. ATP makul bir olasılık gibi görünüyor.

Yakın zamanda, Toll-benzeri reseptörlerin (TLRs) ailesinin birkaç üyesi, sinir hasarını takiben mikrogliyanın aktivasyonunda da rol oynadı. TLR'ler periferik bağışıklık hücreleri ve glia olarak ifade edilen transmembran sinyal proteinleridir. Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin bir parçası olarak, geniş ölçüde patojenler tarafından paylaşılan molekülleri tanırlar. Farelerde TLR2, TLR3 veya TLR4 fonksiyonunun genetik veya farmakolojik inhibisyonu sadece azalmış mikroglial aktivasyonda değil, aynı zamanda periferal sinir hasarının tetiklediği aşırı duyarlılığı da azaltır (Kim ve ark., 2007; Obata ve ark., 2008; Tanga ve ark. 2005). Bilinmeyen, sinir hasarından sonra TLR2-4'i aktive eden endojen ligandlardır. Adaylar arasında hasarlı primer afferent nöronlardan sızabilecek ve omuriliğin hücre dışı ortamına yayılabilen mRNA veya ısı şoku proteinleri bulunur.

Astrositlerin merkezi duyarlılığa katkısı daha az açıktır. Astrositler, doku veya sinir hasarından sonra spinal kordda tartışılmayacak şekilde uyarılırlar (bir inceleme için bkz. Ren ve Dubner, 2008). Ancak, mikroglia aksine, astrosit aktivasyonu genellikle gecikmeli ve birkaç ay kadar, daha uzun süre devam eder. İlginç bir olasılık, astrositlerin, merkezi duyarlılık ve kalıcı ağrının uyarılmasından ziyade bakım için daha kritik olmasıdır.

Son olarak, periferal hasarın sadece omurilikteki glia aktivitesini değil, aynı zamanda beyin sapında da glia harekete geçirdiğini belirtmek gerekir ki, glia omurilikte ağrı mesajlarının işlenmesi üzerinde supraspinal kolaylaştırıcı etkilere katkıda bulunur (bkz. Şekil 2). azalan kolaylaştırma (bir inceleme için bkz. Ren ve Dubner, 2008). Bu tür bir kolaylaştırma özellikle yaralanma durumunda belirgindir ve çeşitli beyin sapı lokuslarından (Porreca ve diğerleri, 2002) ortaya çıkan geri besleme inhibitör kontrollerine karşı koyduğu görülmektedir.

Alex Jimenez'in İncelemesi

Uluslararası Ağrı Çalışması Birliği veya IASP tarafından belirlendiği gibi, ağrı “akut veya potansiyel doku hasarı ile ilişkili hoş olmayan duyusal ve duygusal bir deneyimdir veya doku hasarı veya her ikisi açısından tarif edilir. Ağrının fizyolojik temelini göstermek için çok sayıda araştırma çalışması önerilmiştir, ancak hiçbiri ağrı algısı ile ilişkili tüm yönleri içermemiştir. Kronik ağrıya karşı akut ağrının ağrı mekanizmalarını anlamak, klinik değerlendirmeler sırasında temeldir; çünkü bu, altta yatan sağlık sorunları olan hastalar için en iyi tedavi yaklaşımını belirlemeye yardımcı olabilir.

Ağrı Mesajlarının İletiminde ve Kontrolünde Özgüllük

Uyarıcıların uygun davranışları ortaya çıkarmak için sinir sistemi tarafından nasıl kodlandığını anlamak, tüm duyusal sistemlerin çalışılmasında temel bir öneme sahiptir. En basit haliyle, bir duyusal sistem, uyaranlara transdüksiyon yapmak ve sıkı ayrılan devreler yoluyla davranışları ortaya çıkarmak için etiketli çizgiler kullanır. Bu, belki de en iyi tat alma sistemi tarafından örneklendirilir; tatlı bir reseptörün bir “tatlı tat verici” popülasyonunda acı bir tatlı için değiş tokuş edilmesi, bu etiketli hatta aktivitenin neden olduğu davranışları değiştirmez; Bu şartlar altında, acı bir tatsız, bu afferentleri tatlılık algısını uyandırmak için uyarır (Mueller et al., 2005).

Ağrı yolunda, etiketli çizgilerin varlığını desteklemek için kanıt vardır. Yukarıda belirtildiği gibi, ısı ve soğuk, birincil aferent liflerin büyük ölçüde farklı alt kümeleri tarafından tespit edilir. Ayrıca, nosiseptörlerin alt kümelerinin ortadan kaldırılması, özel bir zararlı yönteme karşı davranışsal cevapta selektif defisitler üretebilir. Örneğin, TRPV1 eksprese edici nosiseptörlerin imhası, ağrılı mekanik veya soğuk uyaranlara duyarlılıkta hiçbir değişiklik olmaksızın derin bir ısı kaybı (ısı hiperaljezi dahil) üretir. Tersine, nociceptorların MrgprD alt kümesinin silinmesi, ısı duyarlılığında hiçbir değişiklik olmaksızın (Cavanaugh ve diğerleri, 2009), mekanik tepkisellikte oldukça seçici bir açıklığa neden olur. Nosiseptör seviyesinde fonksiyonel ayrılma için daha fazla kanıt, iki farklı opioid reseptör alt tipinin (Scherrer ve arkadaşları, 2009) analizinden gelir. Spesifik olarak, peptidjik popülasyonda mu opioid reseptörü (MOR) baskındır, oysa delta opioid reseptörü (DOR) peptid-olmayan nosiseptörlerde eksprese edilir. MOR-seçici agonistleri ısı ağrısını bloke ederken, DOR seçici agonistleri yine mekanik olarak ağrıyı engeller, yine moleküler olarak farklı nosiseptör popülasyonlarının fonksiyonel ayrılmasını gösterir.

Bu gözlemler, nosiseptör seviyesinde davranışsal olarak ilgili özgüllüğü tartışmaktadır. Bununla birlikte, bunun en az iki nedenden dolayı aşırı basitleştirilmesi muhtemeldir. Birincisi, birçok nosiseptör polmodaldır ve bu nedenle termal, mekanik veya kimyasal uyaranlarla aktif hale getirilebilir, nosiseptörlerin büyük kohortlarının eliminasyonunun modalite spesifik etkilere nasıl sahip olabileceğini merak etmeye başlayabilirsiniz. Bu, nosiseptif sinyallerin farklı ağrı modalitelerine kodlandığı prosese omurilik devrelerinin önemli bir katkısını savunur. Gerçekten önemli bir gelecek hedefi, sırt boynuzundaki nöronal alt tiplerin daha iyi tanımlanması ve onların nosiseptörlerin fonksiyonel veya moleküler olarak tanımlanmış alt popülasyonları ile sinaptik etkileşimlerini karakterize etmektir. İkincisi, ağrı sistemi, özellikle yaralanma durumunda değişiklik için muazzam bir kapasite göstermekte, etiketli bir çizgi sisteminin bu tür plastisiteyi karşılayıp sağlayamayacağı ve bu mekanizmalardaki değişikliklerin kronik ağrı üreten maladaptif değişikliklerin altında nasıl kaldığı hakkında sorular sormaktadır. Aslında, P reseptörünü eksprese eden lamina I dorsal boynuz nöronlarının ayrı bir popülasyonunun P-saporin aracılı delesyonunun, doku veya sinir hasarından sonra ortaya çıkan hem termal hem de mekanik ağrı aşırı duyarlılığını azaltabileceğini biliyoruz (Nichols ve ark. ., 1999). Bu tür gözlemler, bilgi nöroteksin daha yüksek seviyelerine iletildiği için etiketli çizginin yaralanma spesifitesinin ayarlanmasında kesinlikle korunmadığını göstermektedir.

Açıkçası, bu soruların cevapları, nosisepsiyon ve ağrı altında yatan fiziksel ve fonksiyonel devreyi haritalamak için anatomik, elektrofizyolojik ve davranışsal yöntemlerin bir arada kullanımını gerektirecektir. Belirli nöronal hücre tiplerini (hem periferal hem merkezi) işaretleyen moleküllerin ve genlerin devam eden tanımlanması, bu nöronları genetik veya farmakolojik olarak manipüle etmek ve aktivitelerini normal ve patofizyolojik koşullar altında ağrı davranışının spesifik bileşenlerine bağlamak için gerekli araçları sağlar. Bunu yapmak, akut ağrının kronik ağrı oluşturan maladaptif değişikliklere nasıl yol açtığını ve bu değişimin nasıl önlenebileceğini veya tersine çevrilebileceğini anlamak için bizi daha da yaklaştırmalıdır.

Kenevir vs Marijuana: Fark nedir?

Yaklaşık ABD yarısı şimdi tıbbi marihuana satışına izin devletler ve birkaç hatta eğlence kullanım için marihuana satışını sağlayan sayesinde, daha fazla insan bu tartışmalı bitkinin olası sağlık yararları ilgilenen hale gelmektedir.

Tıbbi kullanımındaki bilim ilerlemeye devam ederken, bu günlerde birçok insan, bilinen istenmeyen psikoaktif etkilerini yaşamaksızın bitkinin sağlık faydalarına nasıl erişebileceklerini düşünüyor. Bu, marihuana'nın yakın akrabası, keneviriyle tamamen mümkündür, ancak akıllı bir tüketici olabileceğiniz için farkın farkında olmanız önemlidir.

Kesin Aynı Bitki Bir Kültivüs

Temel olarak, hem kenevir hem de marihuana aynı bitkidir: Esrar sativa. Kenevir sativa L'nin binlerce yıl önce lifleri ve besin kaynağı için Asya'da yetiştirildiğine dair kanıtlar vardır. İnsanlar sonunda bitkinin çiçekli üstlerinin psikoaktif özelliklere sahip olduğunu fark etti. Zamanla, insanlar diğer pek çok bitkide olduğu gibi, Esrar çiftçileri spesifik özellikleri geliştirmek için belirli bitkileri yetiştirmeye başladılar.

Günümüzde, bazıları bitki türlerinin gerçek sayısını tartışsa da, gerçekten iki basit ayrım vardır.

Kenevir - Giyimde, kağıtlarda, biyoyakıtlarda, biyoplastiklerde, diyet takviyelerinde, kozmetik ürünlerinde ve gıdalarda kullanılmak üzere birkaç ABD ülkesi öncelikli olarak ABD dışında yetiştirilen bir bitkidir. Kenevir, polenleşmeyi hızlandırmak ve tohum üretimini iyileştirmek için hem erkek hem de dişi bitkilerin bulunduğu büyük bir ürün olarak açık havada yetiştirilmektedir. Yasal olarak ithal edilen endüstriyel kenevir, karsinojenik kimyasal tetrahidrokanabinol veya THC içeriğinin% 0.3 oranından daha azını içerir. Gerçekte, yasal olarak ithal edilen kenevir, genellikle, bitkinin kurutulmuş çiçekli üst kısımlarındaki herhangi bir özü ortadan kaldırır.

Esrar (Marihuana) - Kannabis sativa özellikle tıbbi veya eğlence amaçlı kullanılmak üzere THC içeriğini artırmak için yetiştirilmektedir. Esrar bitkileri tipik olarak kapalı alanlarda, kontrollü koşullar altında yetiştirilir ve yetiştiriciler gübrelemeyi önlemek için tüm erkek bitkilerini hasattan korumakta, çünkü gübreleme bitkinin THC derecesini düşürmektedir.

Medikal Esrarın Yasallığı

Esrarın tıbbi kullanımı, araştırmacılar ve tüketiciler için artan bir tartışma alanıdır. ABD eyaletlerinin neredeyse yarısı bu tesisin tıbbi kullanımını yasallaştırmamış olsa da, federal yasalar uyarınca yasadışı olmaya devam etmektedir ve sonuç olarak çeşitli ciddi sağlık sorunlarına yönelik gerçek sağlık yararları olduğu gerçeğine bakılmaksızın kullanımları halen tartışmalıdır.

Tıbbi kullanım için marihuana kullanmak isteyenler, kullanmadan önce yetenekli bir sağlık uzmanı ile onun yararları hakkında onun yararları hakkında konuşmak gerekir. Ayrıca, sağlık yararlarıyla ilgilenen birçok tüketicinin, THC'nin psikoaktif yan etkilerine veya pozitif ilaç testi tehlikesine ihtiyacı yoktur.

Kenevir: Risksiz Sağlık Faydaları

Çok düşük, neredeyse hiç bulunmayan THC seviyesine sahip ithal kenevir, THC'nin etkileri hariç, bitkinin sağlık faydalarını arayan tüketiciler için bir çözüm olabilir.

THC'nin bazı sağlık yararları olmasına rağmen, kenevir stres yanıtı, olumlu ruh hali, fiziksel rahatsızlık veya ağrı gibi bir dizi sağlık sorununa mükemmel destek sağlayabilecek 80 biyoaktif bileşiklerden daha fazlasını içerir. Kenevir ayrıca gastrointestinal sağlığa yararlı olabilir, tüm vücut boyunca sağlıklı bir inflamatuar yanıtı korumaya yardımcı olur ve normal bağışıklık fonksiyonunu destekler.

Kenevir içeren bir besin takviyesi ürününü kullanmayı düşünüyorsanız, güvenilir bir kaynaktan bir ürün almak için idealdir.

Sonuç olarak, Hem çevresel hem de merkezi sinir sistemi, çevresel ve endojen kimyasal irritanların yanı sıra çok çeşitli termal ve mekanik stimülasyonu algılar, yorumlar ve düzenler. Uyaranlar çok yoğun ise, kalıcı veya kronik ağrı durumunda, ağrı iletimi muazzam etkilenebilir, akut ağrı üretebilir. Yukarıdaki makale klinik değerlendirmelerde rehberlik için hücresel ve moleküler ağrı mekanizmalarını açıklamaktadır. Ayrıca, kenevir kullanımı esrarın tartışmalı etkilerine kıyasla birçok sağlık yararına sahip olabilir. Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi'nden (NCBI) referans verilen bilgiler. Bilgilerinizin kapsamı, kayropraktik ve spinal yaralanma ve durumlarla sınırlıdır. Konuyu tartışmak için, lütfen Dr. 915-850-0900 .

Alex Jimenez'in küratörlüğü

Abrahamsen B, Zhao J, Asante CO, Cendan CM, Marsh S, Martinez-Barbera JP, Nassar MA, Dickenson AH, Ahşap JN. Mekanik, soğuk ve inflamatuar ağrının hücre ve moleküler temeli. Bilim. 2008; 321: 702-705. [PubMed]
Akopian AN, Souslova V, İngiltere S, Okuse K, Ogata N, Ure J, Smith A, Kerr BJ, McMahon SB, Boyce S, ve diğ. Tetrodotoksine dirençli sodyum kanalı SNS, ağrı yollarında özel bir işleve sahiptir. Nat Neurosci. 1999; 2: 541-548. [PubMed]
Alessandri-Haber N, Dina OA, Joseph EK, Reichling D, Levine JD. Geçici bir reseptör potansiyeli olan hiperaljezinin vanilloid 4-bağımlı mekanizması, enflamatuar medyatörlerin uyumlu eylemiyle birleştirilir. J Neurosci. 2006; 26: 3864-3874. [PubMed]
Andersson DA, Gentry C, Moss S, Bevan S. Geçici reseptör potansiyeli A1, oksidatif stresin çoklu ürünleri için duyusal bir reseptördür. J Neurosci. 2008; 28: 2485-2494. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Apkaryan AV, Bushnell MC, Treede RD, Zubieta JK. İnsan beyni ağrı algısı mekanizmaları ve sağlık ve hastalık düzenlemeleri. Eur J Ağrı. 2005; 9: 463-484. [PubMed]
Attal N, Bouhassira D, Gautron M, Vaillant JN, Mitry E, Lepere C, Rougier P, Guirimand F. Oksaliplatin nörotoksisitesinin bir belirteci olarak termal hiperaljezi: prospektif olarak ölçülmüş bir duyusal değerlendirme çalışması. Ağrı. 2009; 144: 245-252. [PubMed]
Atzeni F, Turiel M, Capsoni F, Doria A, Meroni P, Sarzi-Puttini P. Otoimmünite ve anti-TNF-alfa maddeleri. Ann NY Acad Sci. 2005; 1051: 559-569. [PubMed]
Bandell M, Öykü GM, Hwang SW, Viswanath V, Eid SR, Petrus MJ, Earley TJ, Patapoutian A. Zararsız soğuk iyon kanalı TRPA1, keskin bileşikler ve bradikinin tarafından aktive edilir. Nöron. 2004; 41: 849-857. [PubMed]
Basbaum AI, Jessell T. Ağrı Algısı. In: Kandel ER, Schwartz J, Jessell T, editörler. Sinirbilimin İlkeleri. New York: Appleton ve Lange; 2000. pp. 472 – 491.
Bautista DM, Jordt SE, Nikai T, Tsuruda PR, AJ okuma, Poblete J, Yamoah EN, Basbaum AI, Julius D. TRPA1 çevresel tahriş edici ve proaljezik ajanların inflamatuar etkilerine aracılık eder. Hücre. 2006; 124: 1269-1282. [PubMed]
Bautista DM, Siemens J, Glazer JM, Tsuruda PR, Basbaum AI, Stucky CL, Jordt SE, Julius D. Mentol reseptörü TRPM8, çevresel soğuk algının başlıca detektörüdür. Doğa. 2007; 448: 204-208. [PubMed]
Bautista DM, Sigal YM, Milstein AD, Garnizon JL, Zorn JA, Tsuruda PR, Nicoll RA, Julius D. Szechuan biberlerinden gelen keskin ajanlar, iki gözenekli potasyum kanallarını inhibe ederek duyusal nöronları harekete geçirir. Nat Neurosci. 2008; 11: 772-779. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Bessac BF, Jordt SE. Nefes kesen TRP kanalları: havayolu kemosensiyonunda ve refleks kontrolünde TRPA1 ve TRPV1. Fizyoloji (Bethesda) 2008; 23: 360 – 370. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Bhattacharya MR, Bautista DM, Wu K, Haeberle H, Lumpkin EA, Julius D. Radyal streç, mekanosensitif memeli somatosensoriyel nöronların farklı popülasyonlarını açığa çıkarır. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2008; 105: 20015 – 20020. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Brown DA, Passmore GM. Nöral KCNQ (Kv7) kanalları. Br J Pharmacol. 2009; 156: 1185-1195. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Bryant BP, Mezine I. Karıncalanma hissi veren Alkilamidler, dokunsal ve termal trigeminal nöronları harekete geçirir. Beyin Res. 1999; 842: 452-460. [PubMed]
Caceres AI, Brackmann M, Elia MD, Bessac BF, del Camino D, D'Amours M, Witek JS, Fanger CM, Chong JA, Hayward NJ ve diğ. Astımda hava yolu inflamasyonu ve hiperreaktivite için gerekli duyusal bir nöronal iyon kanalı. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2009; 106: 9099 – 9104. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Campbell JN, Raja SN, Meyer RA, Mackinnon SE. Miyelinli afferentler sinir yaralanması ile ilişkili hiperaljezi işaret eder. Ağrı. 1988; 32: 89-94. [PubMed]
Cao YQ. Voltaj kapılı kalsiyum kanalları ve ağrı. Ağrı. 2006; 126: 5-9. [PubMed]
Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. Kapsaisin reseptörü olmayan farelerde bozulmuş nosisepsiyon ve ağrı hissi. Bilim. 2000; 288: 306-313. [PubMed]
Caterina MJ, Rosen TA, Tominaga M, Fren AJ, Julius D. Zehirli ısı için yüksek bir eşik değerine sahip bir kapsaisin-reseptör homologu. Doğa. 1999; 398: 436-441. [PubMed]
Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. Kapsaisin reseptörü: ağrı yolunda ısıyla aktive olan bir iyon kanalı. Doğa. 1997; 389: 816-824. [PubMed]
Cavanaugh DJ, Lee H, Lo L, Kalkanlar SD, Zylka MJ, Basbaum AI, Anderson DJ. Miyelinsiz primer duyusal liflerin farklı alt kümeleri, zararlı termal ve mekanik uyaranlara davranışsal tepkilere aracılık eder. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2009; 106: 9075 – 9080. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Cesare P, McNaughton P. Nosiseptif nöronlarda ısıyla harekete geçen yeni bir akım ve bradikinin tarafından duyarlılaşması. Proc Natl Acad Sci ABD A. 1996; 93: 15435 – 15439. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Chalfie M. Neurosensory mechanotransduction. Nat Rev Mol Hücre Biyol. 2009; 10: 44-52. [PubMed]
Chao MV. Nörotrofinler ve bunların reseptörleri: birçok sinyal yolu için bir yakınsama noktası. Nat Rev Neurosci. 2003; 4: 299-309. [PubMed]
Chen L, Huang LY. Protein kinaz C, bir modülasyon mekanizması olarak NMDA-reseptör kanallarının Mg2 + bloğunu azaltır. Doğa. 1992; 356: 521-523. [PubMed]
Chen X, Alessandri-Haber N, Levine JD. TRPV4 - / - farelerde mekanik ve hipotonik uyaranlara yönelik enflamatuar mediyatör kaynaklı C-lifi duyarlılaşmasının zayıflatılması. Mol Ağrı. 2007; 3: 31. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Chessell IP, Hatcher JP, Bountra C, Michel AD, Hughes JP, Green P, Egerton J, Murfin M, Richardson J, Peck WL ve diğ. P2X7 purinoceptor geninin bozulması, kronik inflamatuar ve nöropatik ağrıyı ortadan kaldırır. Ağrı. 2005; 114: 386-396. [PubMed]
Cho H, Koo JY, Kim S, Park SP, Yang Y, Ah U. Duyusal nöronlarda tanımlanan yeni bir mekanik duyarsız kanal. Eur J Neurosci. 2006; 23: 2543-2550. [PubMed]
Cho H, Shin J, Shin CY, Lee SY, Oh U. Neonatal sıçanların kültürlü duyu nöronlarında mekanik duyarlı iyon kanalları. J Neurosci. 2002; 22: 1238-1247. [PubMed]
Chuang HH, Prescott ED, Kong H, Shields S, Jordt SE, Basbaum AI, Chao MV, Julius D. Bradykinin ve sinir büyüme faktörü, PtdIns (4,5) P2 aracılı inhibisyondan kapsaisin reseptörünü serbest bırakır. Doğa. 2001; 411: 957-962. [PubMed]
Chung MK, Lee H, Caterina MJ. Sıcak sıcaklıklar fare 4 keratinositlerinde TRPV308'i aktive eder. J Biol Chem. 2003; 278: 32037-32046. [PubMed]
Clark AK, Yip PK, Grist J, Gentry C, Staniland AA, Marchand F, Dehvari M, Wotherspoon G, Kış J, Ullah J ve ark. Nöropatik ağrının geri döndürülmesi için spinal mikroglial katepsin S'nin inhibisyonu. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2007; 104: 10655 – 10660. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Colburn RW, Lubin ML, Stone DJ, Jr, Wang Y, Lawrence D, D'Andrea MR, Brandt MR, Liu Y, Flores CM, Qin N. TRPM8 null farelerde soğuk duyarlılık zayıflatıldı. Nöron. 2007; 54: 379-386. [PubMed]
Coull JA, Beggs S, Boudreau D, Boivin D, Tsuda M, Inoue K, Çakıl C, Salter MW, De Koninck Y. microglia'dan BDNF, nöronal anyon gradiyentinin altında yatan nöropatik ağrıya neden olur. Doğa. 2005; 438: 1017-1021. [PubMed]
Coull JA, Boudreau D, Bachand K, Prescott SA, Nault F, Sik A, De Koninck P, De Koninck Y. Spinal laminada anyon gradyanında trans-sinaptik kayma Nöropatik ağrının bir mekanizması olarak nöronlar. Doğa. 2003; 424: 938-942. [PubMed]
Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK, Thornton G, Roberts E, Springell K, Karbani G, Jafri H, Mannan J, Raashid Y, ve diğ. Bir SCN9A kanalopati, doğuştan acı çekememe neden olur. Doğa. 2006; 444: 894-898. [PubMed]
Cruz-Orengo L, Dhaka A, Heuermann RJ, Genç TJ, Montana MC, Cavanaugh EJ, Kim D, Hikaye GM. 15-delta PGJ2 tarafından iyon kanalı TRPA1 aktivasyonu yoluyla uyandırılan kutanöz nosisepsiyon. Mol Ağrı. 2008; 4: 30. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Davies A, Hendrich J, Van Minh AT, Wratten J, Douglas L, Yunus AC. Voltaj kapılı kalsiyum kanallarının alfa (2) delta alt birimlerinin fonksiyonel biyolojisi. Eğilimler Pharmacol Sci. 2007; 28: 220-228. [PubMed]
Davis JB, Gri J, Gunthorpe MJ, Hatcher JP, Davey PT, Overend P, Harries MH, Latcham J, Clapham C, Atkinson K, ve diğ. Vanilloid reseptör-1, inflamatuar termal hiperaljezi için gereklidir. Doğa. 2000; 405: 183-187. [PubMed]
DeLeo JA, Sorkin LS, Watkins LR, editörler. Ağrının Bağışıklık ve Glial Düzenlenmesi. IASP; Seattle: 2007.
de Vries B, Frants RR, Ferrari MD, van den Maagdenberg AM. Migrenin moleküler genetiği. Hum Genet. 2009; 126: 115-132. [PubMed]
Farelerde soğuk algınlığı için Dhaka A, Murray AN, Mathur J, Earley TJ, Petrus MJ, Patapoutian A. TRPM8 gereklidir. Nöron. 2007; 54: 371-378. [PubMed]
Dib-Hac SD, Yang Y, Waxman SG. Na (v) 1.7 ile ilişkili ağrı sendromlarının genetiği ve moleküler patofizyolojisi. Adv Genet. 2008; 63: 85-110. [PubMed]
Dick IE, Brochu RM, Purohit Y, Kaczorowski GJ, Martin WJ, Rahip BT. Sodyum kanal blokajı, antidepresanların analjezik etkinliğine katkıda bulunabilir. J Pain. 2007; 8: 315-324. [PubMed]
Dobler TM, Springauf A, Tovornik S, Weber M, Schmitt A, Sedlmeier R, Wischmeyer E, Doring F. TRESK iki gözenekli K + kanalları, murin DRG nöronlarında arka plan potasyum akımlarının önemli bir bileşenini oluşturur. J Physiol 2007 [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Dong X, Han S, Zylka MJ, Simon MI, Anderson DJ. Nosiseptif duyu nöronlarının spesifik alt kümelerinde ifade edilen farklı bir GPCR ailesi. Hücre. 2001; 106: 619-632. [PubMed]
Drdla R, Sandkuhler J. in vivo olarak düşük seviyeli presinaptik aktivite ile C-fiber sinapslarında uzun süreli potansiyel. Mol Ağrı. 2008; 4: 18. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Drew LJ, Rohrer DK, Fiyat MP, Blaver KE, Cockayne DA, Cesare P, Ahşap JN. Asit algılayıcı iyon kanalları ASIC2 ve ASIC3, memeli duyusal nöronlarda mekanik olarak aktive akımlara katkıda bulunmaz. J Physiol. 2004; 556: 691-710. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Drew LJ, Wood JN, Cesare P. Kapsaisin duyarlı ve duyarsız duyu nöronlarının farklı mekanosensitif özellikleri. J Neurosci. 2002; 22: RC228. [PubMed]
Estacion M, Dib-Hacma SD, Benke PJ, Te Morsche RH, Eastman EM, Macala LJ, Drenth JP, Waxman SG. NaV1.7 sürekli fonksiyon olarak mutasyonlar: A1632E, eritromelalji ve paroksismal aşırı ağrı bozukluğu mutasyonları ile ilişkili fizyolojik değişiklikleri gösterir ve her iki bozukluğun belirtilerini gösterir. J Neurosci. 2008; 28: 11079-11088. [PubMed]
Fertleman CR, Baker MD, Parker KA, Moffatt S, Elmslie FV, Abrahamsen B, Ostman J, Klugbauer N, Ahşap JN, Gardiner RM, ve diğ. Paroksismal aşırı ağrı bozukluğunda SCN9A mutasyonları: allelik varyantlar farklı kanal defektleri ve fenotiplerin altındadır. Nöron. 2006; 52: 767-774. [PubMed]
Gevaert T, Vriens J, Segal A, Everaerts W, Roskams T, Talavera K, Owsianik G, Liedtke W, Daelemans D, Dewachter I, ve diğ. Geçici reseptör potansiyeli katyon kanalı TRPV4'in silinmesi, murin mesanesinin işlenmesini bozar. J Clin Invest. 2007; 117: 3453-3462. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Hibe AD, Cottrell GS, Amadesi S, Trevisani M, Nicoletti P, Materazzi S, Altier C, Cenac N, Zamponi GW, Bautista-Cruz F, ve diğ. Proteaz ile aktive olan reseptör 2, farelerde mekanik hiperaljeziye neden olmak için geçici reseptör potansiyel vanilloid 4 iyon kanalını hassaslaştırır. J Physiol. 2007; 578: 715-733. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Güler AD, Lee H, Iida T, Shimizu I, Tominaga M, Caterina M. İyon kanalının ısıyla uyarılmış aktivasyonu, TRPV4. J Neurosci. 2002; 22: 6408-6414. [PubMed]
Harvey RJ, Depner UB, Wassle H, Ahmadi S, Heindl C, Reinold H, Smart TG, Harvey K, Schutz B, Abo-Salem OM, ve diğ. GlyR alpha3: spinal PGE2 aracılı inflamatuar ağrı duyarlılığı için temel bir hedeftir. Bilim. 2004; 304: 884-887. [PubMed]
Haynes SE, Hollopeter G, Yang G, Kurpius D, Dailey ME, Gan WB, Julius D. P2Y12 reseptörü, hücre dışı nükleotidler tarafından mikroglial aktivasyonu düzenler. Nat Neurosci. 2006; 9: 1512-1519. [PubMed]
Hensel H, Zotterman Y. Mentolün termoreseptörler üzerindeki etkisi. Acta Physiol Scand. 1951; 24: 27-34. [PubMed]
Hefti FF, Rosenthal A, Walicke PA, Wyatt S, Vergara G, Shelton DL, Davies AM. NGF'nin antagonizmine dayanan yeni ağrı ilaç sınıfı. Eğilimler Pharmacol Sci. 2006; 27: 85-91. [PubMed]
Hensel H, Zotterman Y. Mentolün termoreseptörler üzerindeki etkisi. Acta Physiol Scand. 1951; 24: 27-34. [PubMed]
Hill K, Schaefer M. TRPA1, amfipatik moleküller trinitrofenol ve klorpromazin tarafından farklı şekilde modüle edilmiştir. J Biol Chem. 2007; 282: 7145-7153. [PubMed]
Hinman A, Chuang HH, Bautista DM, Julius D. Geri dönüşümlü kovalent modifikasyon ile TRP kanal aktivasyonu. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2006; 103: 19564 – 19568. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Honore P, Chandran P, Hernandez G, Gauvin DM, Mikusa JP, Zhong C, Joshi SK, Ghilardi JR, Sevcik MA, Fritöz RM, ve diğ. Güçlü ve seçici bir TRPV102 antagonisti olan ABT-1'in tekrarlanan dozlaması, kemirgenlerde TRPV1-aracılı analjezik aktivitesini arttırır, ancak antagonistin neden olduğu hipertermiyi zayıflatır. Ağrı. 2009; 142: 27-35. [PubMed]
Honore P, Donnelly-Roberts D, Namovic MT, Hsieh G, Zhu CZ, Mikusa JP, Hernandez G, Zhong C, Gauvin DM, Chandran P ve diğ. A-740003 [N- (1 - {[(siyanoimino) (5-kinolinilamino) metil] amino} -2,2-dimetilpropil) -2- (3,4-dimetoksifenil) asetamid], yeni ve seçici bir P2X7 reseptör antagonisti, doza bağlı olarak sıçandaki nöropatik ağrıyı azaltır. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 319: 1376-1385. [PubMed]
Hu J, Lewin GR. Kültürlü fare duyusal nöronların nöritlerinde mekanik duyarlılık. J Physiol. 2006; 577: 815-828. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Immke DC, McCleskey EW. Laktat, iskemi-duyarlı nöronlarda asit-duyarlı Na + kanalını arttırır. Nat Neurosci. 2001; 4: 869-870. [PubMed]
Immke DC, McCleskey EW. Protons, Ca2 + blokajının giderilmesini katalize ederek asit algılama iyon kanallarını açar. Nöron. 2003; 37: 75-84. [PubMed]
Ji RR, Samad TA, Jin SX, Schmoll R, Woolf CJ. Enflamasyondan sonra primer duyusal nöronlarda NGF ile p38 MAPK aktivasyonu TRPV1 seviyelerini arttırır ve ısı hiperaljezisini korur. Nöron. 2002; 36: 57-68. [PubMed]
Jordt SE, Bautista DM, Chuang HH, McKemy DD, Zygmunt PM, Hogestatt ED, Meng ID, Julius D. Mustard yağları ve kannabinoidler TRP kanalı ANKTM1 aracılığıyla duyusal sinir liflerini harekete geçirir. Doğa. 2004; 427: 260-265. Epub 2004 Jan 2007. [PubMed]
Julius D, Basbaum AI. Nosisepsiyonun moleküler mekanizmaları. Doğa. 2001; 413: 203-210. [PubMed]
Karashima Y, Damann N, Prenen J, Talavera K, Segal A, Voets T, Nilius B. Geçici reseptör potansiyeli kanalı TRPA1 üzerinde mentolün bimodal etkisi. J Neurosci. 2007; 27: 9874-9884. [PubMed]
Karashima Y, Talavera K, Everaerts W, Janssens A, Kwan KY, Vennekens R, Nilius B, Voets T. TRPA1 in vitro ve in vivo olarak soğuk algılayıcı olarak davranır. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2009; 106: 1273 – 1278. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Kawasaki Y, Kohno T, Zhuang ZY, Brenner GJ, Wang H, Van Der Meer C, Befort K, Woolf CJ, Ji RR. İyonotropik ve metabotropik reseptörler, protein kinaz A, protein kinaz C ve Src, dorsal boynuz nöronlarında C-lif indüklü ERK aktivasyonuna ve cAMP yanıt elementi bağlayıcı protein fosforilasyonuna katkıda bulunur ve merkezi duyarlılaşmaya yol açar. J Neurosci. 2004; 24: 8310-8321. [PubMed]
Keller AF, Beggs S, Salter MW, De Koninck Y. Sinir yaralanması ve nörogatik ağrının altında yatan mikroglia stimülasyonundan sonra spinal lamina I nöronlarının çıktısının transformasyonu. Mol Ağrı. 2007; 3: 27. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Kim D, Kim MA, Cho IH, Kim MS, Lee S, Jo EK, Choi SY, Park K, Kim JS, Akira S ve diğ. Sinir yaralanması kaynaklı omurilik glial hücre aktivasyonu ve ağrı hipersensitivitesinde toll benzeri reseptör 2'in kritik rolü. J Biol Chem. 2007; 282: 14975-14983. [PubMed]
Kindt KS, Viswanath V, Macpherson L, Quast K, Hu H, Patapout A, Schafer WR. Caenorhabditis elegans TRPA-1, mekanosensiyonda işlev görür. Nat Neurosci. 2007; 10: 568-577. [PubMed]
Kirschstein T, Busselberg D, Treede RD. Akut ayrışmış sıçan dorsal kök ganglion nöronlarında ısı ile uyarılmış ve kapsaisin-uyarılmış içe doğru akımların birlikte sentezlenmesi. Neurosci Lett. 1997; 231: 33-36. [PubMed]
Knabl J, Witschi R, Hosl K, Reinold H, Zeilhofer UB, Ahmadi S, Brockhaus J, Sergejeva M, Hess A, Brune K, ve diğ. Spinal GABAA reseptör alt tipleri aracılığıyla patolojik ağrının geri dönüşümü. Doğa. 2008; 451: 330-334. [PubMed]
Aktif mikrogliada Kobayashi K, Yamanaka H, ​​Fukuoka T, Dai Y, Obata K, Noguchi K. P2Y12 reseptör upregülasyonu, p38 sinyallemesinin ve nöropatik ağrının bir geçitidir. J Neurosci. 2008; 28: 2892-2902. [PubMed]
Kwan KY, Allchorne AJ, Vollrath MA, Christensen AP, Zhang DS, Woolf CJ, Corey DP. TRPA1, soğuk, mekanik ve kimyasal nosisepsiyona katkıda bulunur, ancak saç hücresi transdüksiyonu için gerekli değildir. Nöron. 2006; 50: 277-289. [PubMed]
Kwan KY, Glazer JM, Corey DP, Rice FL, Stucky CL. TRPA1 kutanöz duyu nöronlarında mekano-iletimi modüle eder. J Neurosci. 2009; 29: 4808-4819. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Latremoliere A, Woolf CJ. Santral duyarlılaşma: merkezi sinirsel plastisite ile ağrı aşırı duyarlılık jeneratörü. J Pain. 2009; 10: 895-926. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Lawson JJ, McIlwrath SL, Woodbury CJ, Davis BM, Koerber HR. TRPV1, TRPV2'dan farklı olarak, ısıya yanıt veren mekanik duyarsız kutanöz nosiseptörlerin bir alt kümesiyle sınırlıdır. J Pain. 2008; 9: 298-308. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Leffler A, Linte RM, Nau C, Reeh P, Babes A. Kültürlü sıçan dorsal kök ganglion nöronlarında yüksek eşikli ısı ile aktive edilen kanal TRPV2'e benzer ve gadolinyum tarafından bloke edilir. Eur J Neurosci. 2007; 26: 12-22. [PubMed]
Liedtke W, Choe Y, Marti-Renom MA, Bell AM, Denis CS, Sali A, Hudspeth AJ, Friedman JM, Heller S. Vanilloid reseptör ilişkili osmotik aktive kanal (VR-OAC), bir aday omurgalı ozmoreseptör. Hücre. 2000; 103: 525-535. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Liedtke W, Friedman JM. Trpv4 - / - farelerde anormal ozmotik regülasyon. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2003; 100: 13698 – 13703. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Lin YW, Cheng CM, Leduc PR, Chen CC. Lokalize elastomerik matriks kontrolü ile duyusal sinir mekanotondüksiyonunu anlamak. PLoS Bir. 2009; 4: e4293. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Lindia JA, McGowan E, Jochnowitz N, Abbadie C. Astrositlerde CX3CL1 ekspresyonunun indüklenmesi ve nöropatik ağrının bir sıçan modelinin omurilikteki mikrogliadaki CX3CR1. J Pain. 2005; 6: 434-438. [PubMed]
Liu XJ, Gingrich JR, Vargas-Caballero M, Dong YN, Sengar A, Beggs S, Wang SH, Ding HK, Frankland PW, Salter MW. Src'nin NMDA reseptör kompleksinden ayrılmasıyla enflamatuar ve nöropatik ağrının tedavisi. Nat Med. 2008; 14: 1325-1332. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Lumpkin EA, Caterina MJ. Deride duyusal ileti mekanizmaları. Doğa. 2007; 445: 858-865. [PubMed]
Luo ZD, Chaplan SR, Higuera ES, Sorkin LS, Stauderman KA, Williams ME, Yaksh TL. Spinal sinir yaralanmalı sıçanlarda dorsal kök ganglion (alfa) 2 (delta) kalsiyum kanalı alt ünitesinin ve allodini ile korelasyonunun düzeltilmesi. J Neurosci. 2001; 21: 1868-1875. [PubMed]
Macpherson LJ, Dubin AE, Evans MJ, Marr F, Schultz PG, Cravatt BF, Patapoutian A. Zararlı bileşikler, sisteinlerin kovalent modifikasyonu yoluyla TRPA1 iyon kanallarını aktive eder. Doğa. 2007; 445: 541-545. [PubMed]
R Madrid, de la Pena e Donovan-Rodriguez, T, Belmonte Cı trigeminal soğuk ısıya duyarlı nöronların Viana F. değişken eşik TRPM8 ve Kv1 potasyum kanallarının arasında bir denge tarafından belirlenir. J Neurosci. 2009; 29: 3120-3131. [PubMed]
Malan TP, Mata HP, Porreca F. Spinal GABA (A) ve GABA (B) reseptör farmakolojisi nöropatik ağrının bir sıçan modelinde. Anesteziyoloji. 2002; 96: 1161-1167. [PubMed]
Malmberg AB, Chen C, Tonegawa S, Basbaum AI. PKCgamma eksik farelerde korunmuş akut ağrı ve azalmış nöropatik ağrı. Bilim. 1997; 278: 279-283. [PubMed]
Mandadi S, Sokabe T, Shibasaki K, Katanosaka K, Mizuno A, Moqrich A, Patapoutian A, Fukumi-Tominaga T, Mizumura K, keratinositlerde Tominaga M. TRPV3, sıcaklık bilgilerini duyusal nöronlara aktarır 2009 [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Materazzi S, Nassini R, Andre E, Campi B, Amadesi S, Trevisani M, Bunnett NW, Patacchini R, Geppetti P. Cox bağımlı yağ asidi metabolitleri, tahriş edici TRPA1 reseptörünün aktivasyonu ile ağrıya neden olurlar. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2008; 105: 12045 – 12050. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Matta JA, Cornett PM, Miyares RL, Abe K, Sahibzada N, Ahern GP. Genel anestezikler ağrıyı ve inflamasyonu arttırmak için nosiseptif iyon kanalını aktive eder. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2008; 105: 8784 – 8789. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. Soğuk bir reseptörün tanımlanması, termosensiyonda TRP kanalları için genel bir rol ortaya koymaktadır. Doğa. 2002; 416: 52-58. [PubMed]
McMahon SB, Bennett DLH, Bevan S. Enflamatuar mediyatörler ve ağrı modülatörleri. In: McMahon SB, Koltzenburg M, editörler. Wall ve Melzack'in Ağrı'nın ders kitabı. Elsevier; 2008. pp. 49 – 72.
Melzack R, Duvar PD. Ağrı mekanizmaları: yeni bir teori. Bilim. 1965; 150: 971-979. [PubMed]
Messinger RB, Naik AK, Jagodik MM, Nelson MT, Lee WY, Choe WJ, Orestes P, Latham JR, Todorovic SM, Jevtovic-Todorovic V. Duyarlı nöronlarda Ca (V) 3.2 T-tipi kalsiyum kanallarının in vivo susturulması Streptozosin kaynaklı diyabetik nöropati olan sıçanlarda hiperaljezi hafifletir. Ağrı. 2009; 145: 184-195. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Milligan ED, Sloane EM, Watkins LR. Patolojik ağrıda Glia: fraktalkin için bir rol. J Nöroimmunol. 2008; 198: 113-120. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Milligan ED, Zapata V, Chacur M, Schoeniger D, Biedenkapp J, O'Connor KA, Verge GM, Chapman G, Green P, Foster AC ve diğ. Eksojen ve endojen fraktalkinin sıçanlarda spinal nosiseptif kolaylaştırmayı indükleyebileceğine dair kanıt. Eur J Neurosci. 2004; 20: 2294-2302. [PubMed]
Miraucourt LS, Dallel R, Voisin DL. Glisin inhibitör disfonksiyon, PKCgamma interneurons ile ağrıya dönüşür. PLoS Bir. 2007; 2: e1116. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Mochizuki T, Sokabe T, Araki I, Fujishita K, Shibasaki K, Uchida K, Naruse K, Koizumi S, Takeda M, Tominaga M. TRPV4 katyon kanalı primer ürotelyal hücre kültürlerinde gerilmeye uyarlanmış Ca2 + akını ve ATP salınımına aracılık eder. J Biol Chem. 2009; 284: 21257-21264. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Moore KA, Kohno T, Karchewski LA, Scholz J, Baba H, Woolf CJ. Parsiyel periferal sinir hasarı, omuriliğin yüzeysel dorsal boynuzunda seçici bir GABAerjik inhibisyon kaybına yol açar. J Neurosci. 2002; 22: 6724-6731. [PubMed]
Mueller KL, Hoon MA, Erlenbach I, Chandrashekar J, Zuker CS, Ryba NJ. Acı tadı için reseptörler ve kodlama mantığı. Doğa. 2005; 434: 225-229. [PubMed]
Muraki K, Iwata Y, Katanosaka Y, Ito T, Ohya S, Shigekawa M, Imaizumi Y. TRPV2, murin aort miyositlerinde ozmotik duyarlı katyon kanallarının bir bileşenidir. Circ Res. 2003; 93: 829-838. [PubMed]
Nagata K, Duggan A, Kumar G, Garcia-Anoveros J. NOCiceptor ve TRPA1'in saç hücresi transdüser özellikleri, ağrı ve işitme için bir kanal. J Neurosci. 2005; 25: 4052-4061. [PubMed]
Nagy Ben Rang H. Zararlı ısı kapsaisin-duyarsız dorsal kök ganglion nöronları tüm kapsaisin duyarlı ve aynı zamanda bir alt-popülasyonunu aktive eder. Nörobilim. 1999; 88: 995-997. [PubMed]
Nassar MA, Levato A, Stirling LC, Ahşap JN. Nöropatik ağrı, Na (v) 1.7 ve Na (v) 1.8 içermeyen farelerde normal olarak gelişir. Mol Ağrı. 2005; 1: 24. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Nassar MA, Stirling LC, Forlani G, Baker MD, Matthews EA, Dickenson AH, Ahşap JN. Nosiseptöre özgü gen delesyonu, akut ve enflamatuar ağrıda Nav1.7 (PN1) için önemli bir rol ortaya koymaktadır. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2004; 101: 12706 – 12711. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Neumann S, Braz JM, Skinner K, Llewellyn-Smith IJ, Basbaum AI. Zararsız, zararlı olmayan giriş, miyelinli aferent lifler aracılığıyla spinal dorsal boynuzun PKCgamma interneurons'ını aktive eder. J Neurosci. 2008; 28: 7936-7944. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Nichols ML, Allen BJ, Rogers SD, Ghilardi JR, Honore P, Luger NM, Finke MP, Li J, Lappi DA, Simone DA ve diğ. Kronik nosisepsiyonun, P reseptörünü eksprese eden spinal nöronlar tarafından aktarılması. Bilim. 1999; 286: 1558-1561. [PubMed]
Noel J Zimmermann K Busserolles J Deval E Alloui A, Diochot S, Guy, N, Borsotto E, Reeh P Eschalier A., ​​ve diğ. Mekanizma ile harekete geçirilen K + kanalları TRAAK ve TREK-1 hem sıcak hem de soğuk algılamayı kontrol eder. EMBO J. 2009; 28: 1308 – 1318. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Obata K Katsura, H, Miyoshi K, Kondo, T, Yamanaka, H, Kobayashi K, Dai-Y, Fukuoka T, Akira, S, Noguchi K. Toll-benzeri reseptör 3 sinir yaralanmasından sonra, spinal glial aktivasyon ve taktil allodini katkıda bulunur. J Neurochem 2008 [PubMed]
Olausson, H, Cole J Rylander K McGlone K, Lamarre Y, Wallin BG, Kramer, H, Wessberg J ELAM E, Bushnell MC, ve ark. İnsan kıllı derideki miyelinsiz dokunsal aferentlerin fonksiyonel rolü: sempatik yanıt ve algısal lokalizasyon. Exp Beyin Ar. 2008; 184: 135-140. [PubMed]
AJ, Brierley SM, Martin CM, Martinez-Salgado C, Wemmie JA, Brennan TJ, Symonds E, Omari T, Lewin GR, Gal MJ, ve diğ. ASIC1 iyon kanalı, visseral değil, kutanöz mekanoreseptör fonksiyonuna katkıda bulunur. Gastroenteroloji. 2004; 127: 1739-1747. [PubMed]
Peer AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Öykü GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S ve diğ. Soğuk uyaran ve mentolü algılayan bir TRP kanalı. Hücre. 2002a; 108: 705-715. [PubMed]
Peer AM, Reeve AJ, Andersson DA, Moqrich A, Earley TJ, Hergarden AC, Öykü GM, Colley S, Hogenesch JB, McIntyre P ve diğ. Keratinositlerde eksprese edilen ısıya duyarlı bir TRP kanalı. Bilim. 2002b; 296: 2046-2049. [PubMed]
Perl ER. Acı hakkında fikirler, tarihsel bir bakış. Nat Rev Neurosci. 2007; 8: 71-80. [PubMed]
Petrus M, Peier AM, Bandell M, Hwang SW, Huynh T, Olney N, Jegla T, Patapoutian A. Mekanik hiperaljezide TRPA1'in rolü farmakolojik inhibisyon ile ortaya çıkar. Mol Ağrı. 2007; 3: 40. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Polgar E, Hughes DI, Arham AZ, Todd AJ. Spinal dorsal boynuzlu I-III laminalı nöronların nöronların nöropatik ağrının sinir sinir yaralanması modelinde dokunsal allodini gelişimi için gerekli olmadığı düşünülmektedir. J Neurosci. 2005; 25: 6658-6666. [PubMed]
Porreca F, Ossipov MH, Gebhart GF. Kronik ağrı ve medüller inen kolaylaştırıcılık. Trendler Neurosci. 2002; 25: 319-325. [PubMed]
Fiyat MP, Lewin GR, McIlwrath SL, Cheng C, Xie J, Heppenstall PA, Stucky CL, Mannsfeldt AG, Brennan TJ, Drummond HA ve diğ. Normal dokunma hissi için memeli sodyum kanalı BNC1 gereklidir. Doğa. 2000; 407: 1007-1011. [PubMed]
Fiyat MP, McIlwrath SL, Xie J, Cheng C, Qiao J, Tarr DE, Sluka KA, Brennan TJ, Lewin GR, Galli MJ. DRASIC katyon kanalı farelerde kutanöz dokunma ve asit uyaranlarının belirlenmesine katkıda bulunur. Nöron. 2001; 32: 1071-1083. [PubMed]
Rau KK, Jiang N, Johnson RD, Cooper BY. TRPV1 ve TRPV2 proteininin farklı kombinasyonlarını ifade eden cilt ve kas nosiseptörlerinde ısı duyarlılığı. J Nörofizyol. 2007; 97: 2651-2662. [PubMed]
Rauck RL, Wallace MS, Burton AW, Kapural L, Kuzey JM. Nöropatik ağrı için intratekal zikonotid: bir gözden geçirme. Ağrı Uygulaması. 2009; 9: 327-337. [PubMed]
Reid G, Flonta ML. Fizyoloji. Termorekeptif nöronlarda soğuk akım. Doğa. 2001; 413: 480. [PubMed]
Ren K, Dubner R. Neuron-glia crosstalk ciddileşir: ağrı hipersensitivitesindeki rolü. Curr Opin Anesteziol. 2008; 21: 570-579. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Ritner HL, Machelska H, ​​Stein C. Bağışıklık Sistemi Ağrı ve Analjezi. In: Basbaum AI, Bushnell M, editörler. Ağrı Bilimi. 2009. pp. 407 – 427.
Roza C, Puel JL, Kress M, Baron A, Diochot S, Lazdunski M, Waldmann R. Farelerde ASIC2 kanalının nakavt edilmesi, kutanöz mekanik hasar, visseral mekanonokoseptör ve işitmeyi bozmaz. J Physiol. 2004; 558: 659-669. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Scherrer G, Imamachi N, Cao YQ, Contet C, Mennicken F, O'Donnell D, Kieffer BL, Basbaum AI. Mekanik ve ısı ağrısını kontrol eden opioid reseptör mekanizmalarının ayrılması. Hücre. 2009; 137: 1148-1159. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Schmidt R, Schmelz M, Forster C, Ringkamp M, Torebjork E, Handwerker H. İnsan derisinde yeni yanıt veren ve yanıt vermeyen C nosiseptör sınıfları. J Neurosci. 1995; 15: 333-341. [PubMed]
Sivilotti L, Woolf CJ. GABAA ve glisin reseptörlerinin merkezi duyarlılığa katkısı: omurilikte disinhibisyon ve dokunuştan uyarılmış allodini. J Nörofizyol. 1994; 72: 169-179. [PubMed]
Snider WD, McMahon SB. Kaynakta ağrıyla mücadele: nosiseptörler hakkında yeni fikirler. Nöron. 1998; 20: 629-632. [PubMed]
Hikaye GM, Peier AM, Reeve AJ, Eid SR, Mosbacher J, Hricik TR, Earley TJ, Hergarden AC, Andersson DA, Hwang SW ve diğ. Nosiseptif nöronlarda eksprese edilen TRP benzeri bir kanal olan ANKTM1, soğuk hava ile aktive edilir. Hücre. 2003; 112: 819-829. [PubMed]
Strotmann R, Harteneck C, Nunnenmacher K, Schultz G, Bitki TD. OTRPC4, hücre dışı ozmolariteye duyarlılık kazandıran seçici olmayan bir katyon kanalı. Nat Cell Biol. 2000; 2: 695-702. [PubMed]
Sugai E, Morimitsu Y, Iwasaki Y, Morita A, Watanabe T, Kubota K. Duyusal bir test ve sıçan TRPV1 aktivasyonu ile değerlendirilen, okul ile ilişkili bileşiklerin keskin özellikleri. Biosci Biotechnol Biochem. 2005; 69: 1951-1957. [PubMed]
Suzuki M, Watanabe Y, Oyama Y, Mizuno A, Kusano E, Hirao A, Ookawara S. Fare cildinde mekanizosensitif kanal TRPV4'in lokalizasyonu. Neurosci Lett. 2003; 353: 189-192. [PubMed]
Swayne LA, Bourinet E. Kronik ağrıda voltaj bağımlı kalsiyum kanalları: alternatif splicing'in ortaya çıkan rolü. Pflugers Arch. 2008; 456: 459-466. [PubMed]
Takahashi A, Gotoh H. Kültürlü sıçan somatosensoriyel nöronlarında mekanosensitif tam hücre akımları. Beyin Res. 2000; 869: 225-230. [PubMed]
Tanga FY, Nutile-McMenemy N, DeLeo JA. Toll benzeri reseptör 4'in doğuştan gelen nörotimmünite ve ağrılı nöropatideki CNS rolü. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2005; 102: 5856 – 5861. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D. Klonlanmış kapsaisin reseptörü, birçok ağrı üreten uyaranı bütünleştirir. Nöron. 1998; 21: 531-543. [PubMed]
Torsney C, MacDermott AB. Disinhibisyon, sıçan omurilikte yüzeysel nörokinin 1 reseptör eksprese eden nöronlarda patolojik ağrı sinyalleşmesi için kapıyı açar. J Neurosci. 2006; 26: 1833-1843. [PubMed]
Periferik sinir hasarı sonrası nöropatik ağrı için Tozaki-Saitoh H, Tsuda M, Miyata H, Ueda K, Kohsaka S, Spinal mikrogliada Inoue K. P2Y12 reseptörleri gereklidir. J Neurosci. 2008; 28: 4949-4956. [PubMed]
Trevisani M, Siemens J, Materazzi S, Bautista DM, Nassini R, Campi B, Imamachi N, Andre E, Patacchini R, Cottrell GS, ve diğ. Bir endojen aldehit olan 4-Hydroxynonenal, irritan reseptör TRPA1'in aktivasyonu yoluyla ağrı ve nörojenik inflamasyona neden olur. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2007; 104: 13519 – 13524. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Tsuda M, Shigemoto-Mogami Y, Koizumi S, Mizokoshi A, Kohsaka S, Salter MW, sinir hasarından sonra spinal mikrogliya kapısının dokunsal allodini kaynaklı Inoue K. P2X4 reseptörleri. Doğa. 2003; 424: 778-783. [PubMed]
Ulmann L, Hatcher JP, Hughes JP, Chaumont S, Yeşil PJ, Conquet F, Buell GN, Reeve AJ, Chessell IP, Rassendren F. Periferik sinir hasarından sonra spinal mikrogliada P2X4 reseptörlerinin yukarı regülasyonu, BDNF salınımı ve nöropatik ağrıya aracılık eder. J Neurosci. 2008; 28: 11263-11268. [PubMed]
Verge GM, Milligan ED, Maier SF, Watkins LR, Naeve GS, Foster AC. Fraktalkin (CX3CL1) ve fraktalkin reseptörü (CX3CR1) omurilikte ve dorsal kök gangliyonlarında bazal ve nöropatik ağrı durumlarında dağılım gösterir. Eur J Neurosci. 2004; 20: 1150-1160. [PubMed]
Viana F, de la Pena E, Belmonte C. Soğuk termotransferansın özgüllüğü diferansiyel iyonik kanal ifadesi ile belirlenir. Nat Neurosci. 2002; 5: 254-260. [PubMed]
Wetzel C, Hu J, Riethmacher D, Benckendorff A, Harder L, Eilers A, Moshourab R, Kozlenkov A, Labuz D, Caspani O, ve diğ. Farede dokunma hissi için gerekli bir stomatin alanlı protein. Doğa. 2007; 445: 206-209. [PubMed]
Woodbury CJ, Zwick M, Wang S, Lawson JJ, Caterina MJ, Koltzenburg M, Albers KM, Koerber HR, Davis BM. TRPV1 ve TRPV2 içermeyen nosiseptörlerin normal ısı tepkileri vardır. J Neurosci. 2004; 24: 6410-6415. [PubMed]
Woolf CJ. Yaralanma sonrası ağrı hipersensitivitesinin merkezi bir bileşeni için kanıt. Doğa. 1983; 306: 686-688. [PubMed]
Yagi J, Wenk HN, Naves LA, McCleskey EW. ASIC3 iyon kanalları boyunca miyokart iskemisi sırasında meydana gelen ılımlı pH değişikliklerinde sürekli akımlar. Circ Res. 2006; 99: 501-509. [PubMed]
Yaksh TL. Spinal glisin inhibisyonu ile üretilen taktil uyarılmış allodini'nin davranışsal ve otonomik bağıntıları: modülatör reseptör sistemlerinin ve uyarıcı amino asit antagonistlerinin etkileri. Ağrı. 1989; 37: 111-123. [PubMed]
Yang Y, Wang Y, Li S, Xu Z, Li H, Ma L, Fan J, Bu D, Liu B, Fan Z, ve diğ. Primer erythermalgia'lı hastalarda sodyum kanal alfa altbirimini kodlayan SCN9A'daki mutasyonlar. J Med Genet. 2004; 41: 171-174. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Zamponi GW, Lewis RJ, Todorovic SM, Arneric SP, Snutch TP. Yükselen ağrı yollarında voltaj kapılı kalsiyum kanallarının rolü. Brain Res Rev. 2009; 60: 84 – 89. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Zhuang ZY, Kawasaki Y, Tan PH, Wen YR, Huang J, Ji RR. Spinal mikrogliyadaki CX3CR1 / p38 MAPK yolunun, fraktalkinin sinir hasarı kaynaklı bölünmesini takiben nöropatik ağrının gelişimi için rolü. Beyin Davran Bağışıklık. 2007; 21: 642-651. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
Zimmermann K, Leffler A, Babes A, Cendan CM, Carr RW, Kobayashi J, Nau C, Ahşap JN, Reeh PW. Duyusal nöron sodyum kanalı Nav1.8 düşük sıcaklıklarda ağrı için gereklidir. Doğa. 2007; 447: 855-858. [PubMed]
Zurborg S, Yurgionas B, Jira JA, Caspani O, Heppenstall PA. Ca1 + Nat Neurosci tarafından TRPA2 iyon kanalının doğrudan aktivasyonu. 2007; 10: 277-279. [PubMed]

Ek Konular: Sırt Ağrısı

sırt ağrısı Dünya çapında iş ve sakat günlerde en sık görülen nedenlerden biridir. Nitekim, sırt ağrısı, sadece üst solunum yolu enfeksiyonları tarafından sayıca fazla olan doktor ofisi ziyaretleri için ikinci en yaygın neden olarak atfedilmiştir. Nüfusun yaklaşık yüzde 80'i yaşamları boyunca en az bir kez sırt ağrısı yaşayacak. Omurga diğer yumuşak dokular arasında kemikler, eklemler, bağlar ve kaslardan oluşan karmaşık bir yapıdır. Bu nedenle, yaralanmalar ve / veya ağırlaştırılmış koşullar gibi fıtıklı diskler, sonunda sırt ağrısı belirtileri yol açabilir. Spor yaralanmaları veya otomobil kazası yaralanmaları sıklıkla sırt ağrısının en sık nedenidir, ancak bazen en basit hareketler ağrılı sonuçlara neden olabilir. Neyse ki, kayropraktik bakım gibi alternatif tedavi seçenekleri, omurga düzeltmeleri ve manuel manipülasyonların kullanımıyla ağrıyı hafifletmeye yardımcı olabilir, sonuçta ağrı rahatlamasını iyileştirir.

EKSTRA ÖNEMLİ KONULAR: Düşük Sırt Ağrısı Yönetimi

DAHA FAZLA KONU: EXTRA EXTRA: Kronik Ağrı ve Tedaviler

tarafından yayınlanan

Blog'tan Son Yazılar

Lumbago Hafif ve Şiddetli Bel Ağrısı Gerçekler / İpuçları El Paso, TX.

Lumbago, kaslarda ve eklemlerde hafif ila aşırı ağrı anlamına gelen bir terimdir ... Görüntüle

Şubat 17, 2020

Coleus forskohlii ve Metabolik Sendrom

Hissediyor musunuz: Vücutta ağrılar, ağrılar ve şişme var mı? Kilo almak? Bel çevreniz… Görüntüle

Şubat 17, 2020

Sakroiliak Eklem Bozukluğu Sırt Ağrısı ve Kayropraktik El Paso, TX.

Sakroiliak eklem disfonksiyonu ve semptomları bel ağrısı için de bir neden olabilir… Görüntüle

Şubat 14, 2020
Hoşgeldiniz ve Bienvenidos. Size nasıl yardımcı olabiliriz? Como Le Podemos Ayudar?