Fonksiyonel Nöroloji: Beyin Enflamasyonu için Kurkumin

paylaş

Öğünler arasında ne sıklıkta ajite, kolayca üzgün ve gergin hissediyorsunuz? Kahveye kendinizi devam ettirmek için ne sıklıkla güveniyorsunuz? Yemekten önce konsantre olmakta ne sıklıkta zorluk çekiyorsunuz? Enflamasyon insan vücudunun önemli bir reaksiyonudur. Bağışıklık sistemi bizi yaralanma, enfeksiyon ve / veya hastalıklardan korumak için tetikler. Ancak, insan vücudunda çok fazla iltihap varsa ne olur? Beyinde çok fazla iltihap varsa ne olur?

Nöroenflamasyon, bilinen diğer semptomların yanı sıra, endişe, stres, depresyon, beyin sisi, yorgunluk ve hatta uyuşukluk gibi çeşitli sağlık sorunlarına neden olabilir. Neyse ki, muazzam iltihabı azaltmaya ve beyin fonksiyonlarını iyileştirmeye yardımcı olabilecek doğal bir ilaç var. Araştırma çalışmalarına göre, kurkumin nöroinflamatizasyonla mücadelede yardımcı olabilir. Aşağıdaki makalenin amacı, kurkuminin mikroglia, beyin sağlığı ve sağlıklı yaşamdaki antienflamatuar etkilerini tartışmaktır.

Mikroglial Hücrelerde Curcumin Antienflamatuvar Etkileri

soyut

Lipoteikoik asit (LTA), nörodejeneratif hastalıkların patogenezine katkıda bulunan nöroinflamatuar molekülleri indükler. Bu nedenle, nöroinflamatuar moleküllerin baskılanması, terapötik bir yöntem olarak geliştirilebilir. Önceki veriler kurkuminin immün modüle edici bir etkisini desteklese de, altta yatan sinyal yolları büyük ölçüde tanımlanmamıştır. Burada, kurkumin'in LTA ile uyarılmış BV-2 mikroglial hücrelerinde anti-nöroinflamatuar özelliklerini araştırdık. LTA ile indüklenen mikroglial hücrelerde enflamatuar sitokin tümör nekroz faktörü-a [TNF-a, prostaglandin E2 (PGE2) ve Nitrik Oksit (NO) salgılanması, Curcumin de LTA ile indüklenen NO sentezleri ile inhibe edildi (ayrıca, oksosan ve oksaz). -2 (COX-2) ekspresyonu Ardından, mekanik çalışmalarımız, kurkuminin ERK, p38, Akt ve NF-κB'nin translokasyonunu içeren LTA kaynaklı mitojenle aktive olan protein kinazın (MAPK) fosforilasyonunu inhibe ettiğini ortaya çıkardı. (HO) -1HO-1 ve mikrogliyal hücrelerde nükleer faktör eritroid 2 ile ilişkili faktör 2 (Nrf-2) ifadesi HO-1'in inhibisyonu, HO-1'in LTA-uyarılmış mikrogali hücrelerinde salınan inflamatuar mediatörler üzerindeki inhibisyon etkisini tersine çevirdi. Birlikte ele alındığında, sonuçlarımız kurkuminin nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde nöroinflamatuar yanıtları baskılayarak potansiyel bir terapötik ajan olabileceğini düşündürmektedir. Anahtar Kelimeler: kurkumin, nöroinflamasyon, TLR2, HO-1, mikroglial hücreler

Giriş

Kronik nöroinflamasyon, AD, Parkinson hastalığı (PD), Huntington hastalığı (HD), inme, amyotrofik lateral skleroz (ALS) ve multipl skleroz (MS) (Spangenberg ve Green, 2017) dahil olmak üzere çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda önemli bir rol oynar. Nöroinflamasyon, CNG'nin (Nakagawa ve Chiba, 2015) mikroglia, primer efektör hücreler ve yerleşik immün hücreleri tarafından aktivasyonu ile etkileşime girer. Mikroglial hücreler, nöronal ölüme veya nöroinflamatuar tepkilerin veya bakteri ve patojenler gibi hücre dışı toksinlerin neden olduğu nöronal hasara cevaben aktive edilebilir (Larochelle et al., 2015). Nöroinflamasyonda, aktive edilmiş mikroglia, enflamatuar tepkilerin (Moss ve Bates, 2001) geliştirilmesi ve sürdürülmesi için çeşitli sitokinler, kemokinler, reaktif oksijen türleri ve reaktif azot türlerini serbest bırakır. Bu inflamatuar mediatörlerin aşırı üretimi, nöronal hasara ve ölüme neden olabilir. Birikmiş kanıtlar, mikroglial aktivasyon kontrolünün nörodejeneratif hastalığın şiddetini azaltabileceğini göstermektedir (Perry ve ark., 2010). Bu nedenle, mikroglial aktivasyonun inhibisyonu için anti-enflamatuar ajanların geliştirilmesi, nörodejeneratif hastalıkların tedavisi için faydalı olabilir.

Microglia, sırasıyla lipopolisakarit (LPS) ve lipoteikoik asit (LTA) gibi hasarla ilişkili moleküler desenlere (DAMP'ler), desen ile ilişkili moleküler desenlere (PAMP'ler) ve hasarla ilişkili moleküler desenlere (DAMP'ler) (Jack ve diğerleri, 2005) eksprese eder. ). Büyük bir PRR sınıfı olan TLR'ler, doğuştan gelen bağışıklık tepkilerini indükleyerek konak savunmasında çok önemli bir rol oynar. Giderek artan çalışmalar, TLR2 agonisti LTA'nın, CNS bulaşıcı hastalıklarının patogenezinde rol oynadığını ve nöronal hasara neden olabileceğini göstermiştir (Neher vd., 2011). TLR2 aktivasyonunun inhibisyonu, beyindeki mikroglial hücre aktivasyonunu ve amiloid β birikimini hafifletir (McDonald ve diğerleri, 2016; Hossain ve diğerleri, 2017). TLR2 yoluyla sinyal transdüksiyonu, MAPK ve NF-κB aktivasyonu ile enflamatuar mediatörlerin ekspresyonuna yol açan aşağı akış sinyalini destekleyen MyD88 dahil farklı adaptör proteinleri aracılık eder (Larochelle et al., 2015).

Enflamatuar ve oksidatif moleküller, oksidatif stres durumuna uyum sağlamak için Faz II detoksifikasyon enzimlerinin ekspresyonunu indükleyen Keap-Nrf2'in (NF-E2 ile ilişkili faktör 2) çok güçlü aktivatörleridir (Rojo ve arkadaşları, 2010). Genellikle, Nrf2 etkin olmayan bir biçimde hareket eder. Stimülasyon üzerine, Nrf2, Keap1'ten ayrılır ve sitoproteksiyon (Ma, 2013; Cho ve diğerleri, 2015) için antioksidan genlerin transkripsiyonunu aktive etmek için antioksidan tepki elemanına (ARE) bağlandığı çekirdeğe yer değiştirir. Nrf2 tarafından düzenlenen genlerden biri, promoter bölgesinde bir ARE sekansına sahip olan heme oxygenase-1'tir (HO-1). Son zamanlarda, HO-1'in nörodejeneratif hastalıklarda oksidatif stres ve inflamatuar yanıtları kontrol etmede baskın bir faktör olduğu bildirilmiştir (Schipper ve ark., 2009). HO-1, hem ürünün yan ürünlerine ayrışmasında indüklenebilir ilk sınırlandırıcı enzimdir. HO-1, hem ürünün hem de hem ürünlerinin hem yararlı hem de toksik etkileri arasındaki dengeden dolayı nöroproteksiyon veya nörotoksik etki sağlayabilir (Mancuso ve diğerleri, 2010). HO-1'in bir yan ürünü olan Bilirubin'in, nöronları in vivo ve in vitro oksidatif strese karşı koruduğu gösterilmiştir. Bilirubin, peroksil radikallerini temizleyerek (Chen, 2014) safra yoluna okside edilebilir. HO-1, biliverdin ve CO'nun anti-enflamatuar özelliklere sahip olduğu öne sürülmüştür (Jazwa ve Cuadrado, 2010). Başka bir çalışma, HO-1 bulunmayan farelerin pro-enflamatuar uyaranlara karşı savunmasız olduklarını ve düşük demir seviyelerine bağlı olarak kronik enflamasyon geliştirdiğini göstermiştir (Chora ve diğerleri, 2007). Ayrıca, yeni bir çalışma Nrf2 ve HO-1 yollarının yukarı regülasyonunun aktif mikrogliadaki inflamatuar reaksiyonu önemli ölçüde inhibe ettiğini göstermiştir (Kim ve diğ., 2016). Nrf2, p38 MAPK ve NF-κB sinyal yolunu baskılayarak mikroglial hiperaktivasyonu inhibe etti (Kim BW ve diğerleri, 2013). Farelerde Nrf2'in yıkılmasının, enflamatuar markörlerde iNOS, IL-6 ve TNF-a (Rojo ve diğerleri, 2010) bir artışla gösterildiği gibi, nöroinflamasyona aşırı duyarlı olduğu gösterilmiştir. Sonuç olarak, Nrf2 ve HO-1, nörodejeneratif hastalıklar için önemli terapötik hedefler olarak kabul edilmiştir (Koh ve diğerleri, 2011; Zhang ve diğerleri, 2014).

Curcuma longa L.'den (zerdeçal) izole edilen ana curcuminoid olan kurkumin, Güneydoğu Asya'da yüzyıllardır hem tıbbi bir ilaç hem de yiyecek olarak kullanılmıştır (Kunnumakkara ve ark., 2017). Curcumin, demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcumin, ar-turmerone, α-turmerone ve β-turmerone C. longa'da bulunan başlıca biyoaktif bileşiklerdir. Modern farmakolojik çalışmalarda, C. longa bileşenleri, özellikle kurkumin, anti-nöroinflamatuar, nöroprotektif, kemopreventif, immünomodülatör ve potansiyel olarak kemoterapötik etkileri nedeniyle umut verici farmakolojik aktiviteler göstermiştir (Garcia-Alloza ve diğerleri, 2007; Zhou ve diğerleri,. 2017). Daha önce yapılan bir çalışma, kurkuminin, RAW264.7 makrofajlarında LPS kaynaklı enflamatuar tepkileri inhibe ettiğini, anti-Gram-negatif bakteriyel enfeksiyonda (Zhou ve diğerleri, 2017) ve hem in vivo ve hem in vitro araştırmalarda kurkuminin potansiyel bir rol oynadığını göstermiştir. anti-enflamatuar etkiler sergiler (Garcia-Alloza ve diğerleri, 2007; Prakobwong ve diğerleri, 2011; Parada ve diğerleri, 2015; Li ve diğerleri, 2016). Ayrıca, kurkuminin, M2 mikroglial fenotipinin HO-1'e bağımlı bir şekilde gelişmesini teşvik ettiği ve mikrogli hücreleri oksidatif strese karşı koruyarak, iNOS indüksiyonunu azalttığı da bildirilmiştir (Parada ve diğerleri, 2015). Bu çalışmada, kurkumin'in LTA ile indüklenen mikroglial aktivasyonu etkileyip etkilemediğini araştırdık. TLR2 ligand LTA, Gram pozitif bakterilerin hücre duvarının ana bir bileşenidir. Curcumin'in, HO-2 / Nrf1 / ARE sitoprotektif mekanizmalarının aktivasyonu yoluyla LTA ile uyarılmış BV2 mikroglia'da anti-enflamatuar ve antioksidan etkiler sergilediğini gösterdik.

Malzemeler ve yöntemler

Malzemeler

Curcumin ve diğer reaktifler Sigma'dan (C7727,> 80%, St. Louis, MO, Amerika Birleşik Devletleri) satın alınmıştır. Protoporphyrin IX (SnPP) ve HO-1 (sc-390991) - Nrf2 (sc-722), TATA bağlayıcı protein (TBP; sc-74595), α-tubulin (sc-134237) ve β-aktin'e karşı yönlendirilmiş antikorlar (sc-130065) - Santa Cruz Biotechnology, Inc.'den (Dallas, TX, ABD) satın alınmıştır. İNOS (13120) - fosforile (p) -MAPK (9910), MAPK (9926), protein kinaz B (Akt; 4685), p-Akt (13038) - ve bir NF-κB yol kiti (9936) 'e karşı yöneltilmiş antikorlar Cell Signaling Technology, Inc.'den (Danvers, MA, Amerika Birleşik Devletleri) satın alınmıştır. LTA, InvivoGen'den (tlrl-pslta, Toulouse, Fransa) elde edildi. Ek olarak, JNK inhibitörü (JNK inhibitörü II; 420119), Akt inhibitörü (wortmannin; 12-338), ERK inhibitörü (PD98059, 513000) ve p38 inhibitörü (SB230580, 559395) EMD Millipore, MA, Biller, MA, United States, United States, United States, United States; ). Hücre kültür ortamı, DMEM ve fetal sığır serumu (FBS) Gibco BRL'den (şimdi Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA, Amerika Birleşik Devletleri) satın alınmıştır.

Hücre kültürü

Fare BV-2 mikroglial hücreleri ATCC'den satın alındı. Hücreler,% 10 ve% 0.1% CO37 ve% 5% 2 atmosferinde havadaki nemlendirilmiş atmosferinde 95% ısıyla inaktive edilmiş FBS ve% XNUMX% penisilin-streptomisin (BioSource International, Camarillo, CA, Amerika Birleşik Devletleri) ile desteklenmiş DMEM içinde kültürlendi.

Hücre Canlılığı Testi

Curcumin'in sitotoksisitesi, bir mikro kültür [3- (4,5-Dimetiltiyazol-2-il) -2,5-difeniltetrazolyum bromür] (MTT) bazlı kolorimetrik deney kullanılarak değerlendirildi. Hücreler, 24 oyuklu plakalarda oyuk başına bir 5 x 105 hücre yoğunluğunda inkübe edildi. Her bir oyuğa MTT çözeltisi (5 ml 5 mg / ml) (son konsantrasyon 62.5 mg / ml) eklenmiştir. 3 h için 37 ° C'de% 5 CO2 içinde inkübasyondan sonra, üst faz uzaklaştırıldı ve canlı hücrelerde üretilen formazan kristalleri, 150 ml dimetilsülfoksit (DMSO) ile çözündürüldü. Her çukurun emiciliği daha sonra bir mikroplaka okuyucusu kullanılarak 570 nm'de okundu (Wallac 1420; PerkinElmer, Inc., Boston, MA, Amerika Birleşik Devletleri).

Nitrit Konsantrasyonunun Ölçülmesi

Hücre kültürlerinde NO sentezi, mikroplaka içeren Griess metodu ile ölçüldü. Nitriti ölçmek için, 100-1 alikotları şartlandırılmış ortamdan çıkarıldı ve eşit hacimde Griess reaktifi hacmi ile inkübe edildi [% 1% sulfanilamid /% 0.1% N- (% 1-naftil) -etilendiamindihidroklorür / 2.5% HXNUMNUMNUMNUMN] oda sıcaklığında min. Nitrit konsantrasyonu, 3 nm'deki absorbansın bir Vmax 4 oyuklu mikroplaka spektrofotometresiyle (Molecular Devices, Menlo Park, CA, Amerika Birleşik Devletleri) ölçülmesiyle belirlendi. Standart olarak sodyum nitrit kullanılmıştır.

TNF-α ve PGE2 Konsantrasyonunun Ölçümü

Hücreler, önce 1 saat için çeşitli kurkumin konsantrasyonları ile ve daha sonra 16 saat için LTA ile inkübe edildi. 24 saat inkübasyonunun ardından, TNF-a ve PGE2 seviyeleri, üreticinin talimatlarına göre bir enzim bağlı immünosorbent tahlili (ELISA) kiti (R&D Systems, Minneapolis, MN, Amerika Birleşik Devletleri) kullanılarak kültür ortamında ölçülmüştür.

Nükleer Ekstraktın Hazırlanması

BV-2 mikroglial hücreleri, üç kez soğuk PBS ile yıkandı ve 3000 dakika (800 ° C) için 5 x g'de santrifüjleme kullanılarak 4 ul PBS içinde toplandı. Hücre topakları, tampon A [10 mM HEPES-KOH (pH 7.9); 1.5 mM MgCl2; 10 mM KCl; 0.5 mM dithiothreitol (DTT); 0.2 mM proteaz inhibitörü (PI)] ve 5 dakika boyunca buz üzerinde inkübe edilir. Tampon B [10 mM HEPES-KOH (pH 7.9); 1.5 mM MgCl2; 420 mM NaCl; 0.2 mM EDTA; gliserol 25% v / v; 0.1 mM DTT; 0.2 mM PI] hücre ekstraktına eklendi ve 5 ° C'de 11,000 dakika boyunca 1 x g'de santrifüj edilmeden önce 4 dakika boyunca buz üzerinde inkübe edildi. Nükleer proteinler, tam lizis tamponu B ilavesiyle [10 mM HEPES-KOH (pH 7.9); 1.5 mM MgCl2; 10 mM KCl; 0.5 mM DTT; 0.2 mM PI; % 25 (w / v) gliserin; 420 mM NaCl; 0.2 mM EDTA], arada vorteks uygulayarak 30 ° C'de 4 dakika boyunca. 11,000 ° C'de 5 dakika boyunca 4 x g'de santrifüjlenmesinin ardından, süpernatanlar toplandı ve -70 ° C'de saklandı.

Western Blot Analizi

BV-2 hücreleri, buz gibi soğuk bir lizis tamponunda (1% Triton X-100; 1% deoksikolat;% 0.1% sodyum dodesil sülfat) toplandı. Hücre lizatlarının protein içeriği, daha sonra Bradford reaktifi (Bio-Rad Protein Test Kiti I5000001; Bio-Rad Laboratories, Inc., Hercules, CA, Amerika Birleşik Devletleri) kullanılarak belirlendi. Her numunedeki toplam proteinler (50 μg),% 7.5 SDS-PAGE ile ayrıldı ve poliviniliden diflorür membranlarına aktarıldı. Spesifik olmayan bağlanma bölgelerinin, 5 dakika boyunca oda sıcaklığında 30% yağsız süt ile bloke edilmesinin ardından, zarlar, iNOS'a (1: 500), p-Akt'a (1: 1,000), p- karşı yönlendirilen primer antikorlarla inkübe edildi. MAPK (1: 1,000), MAPK (1: 1,000), p-p65, p65 (1: 500), p-IκBα, IκBα (1: 1,000), HO-1 (1: 1,000:) ), TBP (2: 1), α (1,000: 1), HO-3,000 (1: 1,000) ve 1 ° C'de 1 saat için aktin (1.0: 1). Bunu, yaban turpu peroksidaz konjüge edilmiş anti-tavşan (sc-3,000; 16: 4) veya anti-fare (sc-2768; 1: 5,000) sekonder antikorları (sc-2371; 1: 5,000) sekonder antikorları (Santa Cruz Biotechnology, Inc.) ile oda sıcaklığında inkübasyon izledi. h. Her şerit için yükleme kontrolü olarak tubulin kullanılmıştır. Proteinler, geliştirilmiş bir kemilüminesans tespit kiti (GE Healthcare, Chicago, IL, Amerika Birleşik Devletleri) kullanılarak görüntülendi. Tween-1 ile PBS ile yıkandıktan sonra, protein bantları, her şerit için yükleme kontrolü olarak Gel Belgesi kullanılarak görselleştirildi. Proteinler bir Quant 20 analizörü (GE Healthcare) kullanılarak görselleştirildi.

Gerçek Zamanlı RT-PCR

Toplam RNA, üreticinin talimatlarına göre bir RNA spin miniRNA izolasyon kiti (GE Healthcare, Uppsala, İsveç) kullanılarak hücrelerden izole edildi. cDNA, Maxime RT PreMix (Takara, Gyeonggi-do, Japonya) ve bağlantılı oligo-dT1 primerleri kullanılarak 15 yg toplam RNA'dan sentezlendi. Gerçek zamanlı PCR, bir Chromo4TM cihazı (Bio-Rad) ve SYBR Green Master Mix (Applied Biosystems, Foster City, CA, Amerika Birleşik Devletleri) kullanılarak yapıldı. Hedef mRNA'nın nispi miktarları, karşılaştırmalı eşik (Ct) yöntemi kullanılarak, hedef mRNA Ct değerlerinin β-aktin (Ct) 'e göre normalleştirilmesiyle belirlendi. Çalışmada kullanılan primer diziler Tablo 1'te gösterilmiştir.

İstatistiksel Analiz

Veriler ortalama olarak ifade edilir (standart sapma, SD). Her bir deney en az üç kere tekrar edildi. İstatistiksel analiz, önemli farklılıkları belirlemek için GraphPad Prism yazılımı için İstatistik Paketi (16.0 sürümü) kullanılarak yapıldı. Student's t-test ya da one-way varyans analizi (ANOVA) ve ardından Dunn'ın post hoc testlerini analizler için kullandık. P-değerleri <0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Sonuçlar

Curcumin Hücre Canlılığını Etkilemedi

Bu çalışmada kullanılan kurkumin konsantrasyonlarının BV2 mikroglia'nın canlılığını etkileyip etkilemediğini belirlemek için hücre canlılığı deneyleri yapılmıştır. Şekil 1, 5-20 μM konsantrasyon aralığında kurkuminin, 5 μg / ml LTA ile birlikte veya olmadan, BV2 mikroglia'da sitotoksisite üretmediğini göstermektedir. Bu nedenle ileriki çalışmalar için bu kurkumin konsantrasyonlarını kullandık.

Curcumin LTA-Aktif BV2 Microglia'da Nöroinflamatuar Molekül Üretimini Önledi

Curcumin'in enflamatuar sitokinlerin salgılanması üzerindeki etkilerini araştırmak için, BV2 hücreleri, 24 saat için curcumin varlığında ve yokluğunda LTA ile tedavi edildi. Curcumin, LTA eklenmesinden önce çıkarılmadı. NO, PGE2 ve TNF-a salınımı, kurkumin tarafından önemli ölçüde ve doza bağlı olarak azaldı (Şekil 2A-C). Ayrıca, LTA, iNOS ve COX-2'in mRNA ifadesini arttırdı. Kurkumin ile inkübasyon, konsantrasyona bağlı bir şekilde LTA tarafından uyarılan BV2 mikroglial hücrelerinde COX-2 ve iNOS'un mRNA ekspresyonunu bastırmıştır (Şekil 2D, E).

Curcumin, BV-2 Mikroglial Hücrelerinde NF-κB'nin LTA Nedenli Aktivasyonunu Bastırdı

Mikroglial aktivasyona cevap olarak enflamatuar protein ekspresyonunu kodlayan genler, NF-KB'nin transkripsiyon kontrolü altındaydı. Bu nedenle, kurkuminin LTA ile uyarılmış mikroglial hücrelerde NF-κB'nin aktivasyonu üzerindeki etkisini inceledik. Sonuçlar, LTA'nın, IκBa'nın fosforilasyonunda karakteristik bir artışa neden olduğunu gösterdi. Kurkumin ile ön işlemden sonra, p-lκBa seviyeleri konsantrasyona bağlı bir şekilde anlamlı şekilde azaldı (Şekil 3 ve Ek Şekil S1). Tutarlı bir şekilde, LTA tarafından indüklenen NF-pB p65 alt ünitesinin nükleer yer değiştirmesi, kurkumin ile ön işleme tabi tutularak da azaltılmıştır. Birlikte alındığında, kurkumin muhtemelen NF-κB'nin nükleer translokasyonunu ve aktivasyonunu baskılayarak nöroinflamatuar moleküllerin ekspresyonunu zayıflatır. İstatistiksel analiz ile nicelleştirme destekleyici veriler olarak verildi.

Curcumin BV-38 Mikroglial Hücrelerinde p2 ve ERK MAPK'nın LTA Tarafından Uyarılmış Aktivasyonunu Engelledi

NF-κB dışında, MAPK'lar ayrıca mikroglial hücrelerde nöroinflamatuar moleküllerin yukarı akış modülatörleridir. Daha önceki çalışmalar, kurkuminin, mikrofajda LPS'nin indüklediği MAPK'lerin fosforilasyonunu antagonize ettiğini göstermiştir (Yang ve arkadaşları, 2008; Kunnumakkara ve arkadaşları, 2017). Curcumin'in MAPK'leri düzenleyerek nöroinflamatmasyonu engelleyip engellemediğini araştırmak için, LTA kaynaklı MAPK fosforilasyonu üzerindeki etkilerini inceledik. BV-2 mikroglial hücreleri, 3 saat için farklı kurkumin konsantrasyonları ile ön işlemden geçirildi ve daha sonra 1 saat için LTA ile uyarıldı. Şekil 4A ve Ek Şekil S2'te gösterildiği gibi, kurkumin LTA kaynaklı ERK, p38 ve Akt fosforilasyonunu inhibe etti. Bununla birlikte, 20 μM'ye kadar olan kurkumin, LTA kaynaklı JNK fosforilasyonunu etkilemedi. MAPK yolunun sitokin, kemokin ve diğer nöroinflamatuar moleküllerin üretimine aracılık ettiği bildirilmiştir. Bu nedenle, daha sonra ERK, p38, JNK ve Akt'ın BV2 hücrelerinin ERK, p38, JNK ve Akt inhibitörlerini kullanarak nöroinflamatuar molekül üretimindeki rolünü araştırdık. Bununla birlikte, sadece p38 inhibitörü SB203580, iNOS'un LTA kaynaklı NO ve mRNA ekspresyon seviyelerinin serbest bırakılmasını önemli ölçüde azaltmıştır (Şekil 4B, C). Her ne kadar JNK'nın fosforilasyonu, kurkumin tarafından inhibe edilmese de, JNK inhibitörü II, LTA kaynaklı NO salımını önemli ölçüde inhibe etti (Şekil 4B). Sonuçlar, MAPK'lerin sinyal yolaklarının, kurkumin'in LTA ile uyarılmış mikroglialde anti-nöroinflamatuar etkilerinde rol oynadığını göstermektedir. İstatistiksel analiz ile nicelleştirme destekleyici veriler olarak sağlanır.

HO-1 Sinyallemesini Kaldırılmış Kurkumin'in Nöroinflamatuar Yanıtlar Üzerindeki İnhibitör Etkisinin Engellenmesi

HO-1, mikroglia'da bir anti-enflamatuar ve antioksidan modülatör olarak görev yapar (Schipper ve diğerleri, 2009). Western blot ve RT-PCR analizleri, curcumin'in, Şekil 1A-D ve Ek Şekil S5'te gösterildiği gibi protein ve mRNA seviyelerinde HO-3 ekspresyonunu düzenlediğini gösterdi. HO-1 mRNA ve proteinin ekspresyonu, sırasıyla 2 saat ve 20 saat için 4 ™ kurkumin ile muamele edilen BV-8 mikroglial hücrelerinde maksimum olarak arttırılmıştır. Ayrıca, kurkumin, 2 h içindeki Nrf1 nükleer translokasyonunu arttırdı ve nükleer translokasyon durumunu 2 h'ye uzattı (Şekiller 5E, F ve Ek Şekil S3). Daha sonra, kurkumin kaynaklı HO-1'in LTA ile uyarılan BV-2 mikroglial hücrelerinde bir anti-nöroinflamatuar yanıta aracılık edip etmediğini araştırdık. Hücreleri HO-1 inhibitörü SnPP ile tedavi ettik. Ardından, kurkumin'in LTA kaynaklı NO ve TNF-α salımı üzerindeki etkisini değerlendirdik. SnPP ile muamele, NO ve TNF-a salımının kurkumin aracılı inhibisyonunu önemli ölçüde bastırdı (Şekil 5G, H). Birlikte ele alındığında, bu sonuçlar, kurkumin bağımlı HO-1 ve Nrf-2 sinyal aktivasyonunun, nöroinflamatuar yanıtların azaltılmasında çok önemli bir rol oynadığını ortaya koymaktadır. İstatistiksel analiz ile nicelleştirme destekleyici veriler olarak sağlanır.

Tartışma

CNS'nin ana yerleşik makrofajları olan mikroglia'nın, nöroinflamatizasyona ve selektif nöronal ölüme aracılık etmede ana efektör hücreler olduğu bildirilmiştir (Perry ve diğerleri, 2010). Mikroglial hücreler, sırasıyla LPS ve LTA gibi aktivatörlere yüzey reseptörleri, TLR4 ve TLR2, (Perry ve Holmes, 2014; Hossain ve diğerleri, 2017) yoluyla maruz kaldıktan sonra nöroinflamatuar moleküllerin üretimini arttırır. TLR2'in artan ekspresyonu ve aktivasyonu, PD ve demans gibi nörodejeneratif hastalıkların ilerlemesi ile ilişkilidir (Dzamko ve diğerleri, 2017). Örneğin, TLR2'in aktivasyonu, PD beyinlerindeki α-synucleini yeniden düzenleyebilir ve PD beyinlerinin patogenezinde önemli roller oynayabilir (Roodveldt ve diğerleri, 2013). Ek olarak, Kim C. ve ark. (2013) ayrıca, kemirgen PD modellerinde, TLR2'in nakavt edilmesi veya nakavt edilmesiyle nörodejenerasyonun zayıflatıldığını gösterdi. Bu nedenle, TLR2 aracılı mikroglia aktivasyonunun ve nörotoksisitenin kontrol edilmesi, nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde önemli bir terapötik yaklaşım olarak önerilmiştir. Bu işlemdeki potansiyel bir ajan, çeşitli deney modellerinde nöro-koruyucu ve anti-enflamatuar etkiler gösterdiği gösterilmiş olan kurkumin olabilir (Parada ve diğerleri, 2015; Li ve diğerleri, 2016). Kurkumin yüksek oranda lipofilik bir doğal bileşiktir. Daha önceki bir çalışma, kurkumin'in kan-beyin bariyerini geçebildiğini ve esas olarak beyindeki hipokampüste yoğunlaştığını göstermiştir (Tsai ve ark., 2011). Bazı çalışmalar, kurkumin HIV-1 gp120'in neden olduğu nöronal hasarı inhibe ettiğini ve LPS kaynaklı mikroglia'da anti-nöroinflamatuar etkiler sağladığını bildirmiştir (Gong vd., 2012). Kurkuminin bu koruyucu etkisi, antienflamatuar etkilerine bağlı gibi görünmektedir. Curcumin, mikroglia-tüketilmiş koşullar altında yetersiz kalırken nöronları mikroglia aracılı nörotoksisiteye karşı koruyabilir (Park ve diğerleri, 2001; Yang ve diğerleri, 2008; Parada ve diğerleri, 2015). Periferik hücrelerdeki benzer çalışmalar da kurkuminin antiinflamatuar etkilerini göstermiştir. RAW 264.7 fare makrofajları kullanılarak yapılan çalışmalar, kurkuminin, LPS uyarımının ardından PGE2, NO ve TNF-a salımını inhibe ettiğini göstermiştir (Pae ve arkadaşları, 2008). Bununla birlikte, kurkuminin, mikroglial hücrelerde TLR2'in neden olduğu nöroinflamasyon üzerindeki etkileri tam olarak anlaşılmamıştır.

Aktive olmuş mikrogliadaki sinyal yolaklarının düzenlenmesi, CNS homeostazının korunmasında önemlidir çünkü düzensiz nöroenflamatuar tepkiler, sitokinler, kemokinler, NO ve ROS (Perry ve Holmes, 2014; Spangenberg ve Green, 2017). Örneğin, endotoksinler altında aşırı NO sentezi, reaktif azot türlerinin oluşumu ve nöronal hücre ölümü ile sonuçlanır (Perry ve diğerleri, 2010). PGE2'in ayrıca mikroglia'da MAPK / ERK yolağının aktivasyonu ile nöronal ölüme katkıda bulunduğu da gösterilmiştir (Xia ve diğerleri, 2015). Bu çalışmada, kurkuminin, enflamatuar mediatör TNF-a, NO ve PGE2 salgılanmasını ve LTA ile uyarılan BV2 mikroglia'da iNOS ve COX-2 ifadesini inhibe ettiğini gösterdik. Ayrıca, curcumin'in LTA'nın bu etkilerini hücre sağkalımını değiştirmeden hafiflettiğini gösterdik;

NF-κB, redoks homeostazını düzenlemede kritik rol oynayan ana transkripsiyon faktörüdür. NF-KB, nöronal zedelenmeye verilen mikroglial enflamatuar yanıtların ana düzenleyicisi olarak kabul edilir (Acharyya ve diğerleri, 2007). Son çalışmalar, NF-κB aktivasyonunun, NO, PGE2 ve TNF-a ve IL-1b üretimi gibi enflamatuar moleküllerin ekspresyonunu kontrol ettiğini göstermiştir (Acharyya ve diğerleri, 2007). Bu nedenle, NF-κB aktivasyonunun modülasyonunun mikroglial aktivasyonu kontrol etmenin kritik bir yolu olduğu düşünülmektedir. NF-κB sinyal yolunun aktivasyonuna IκB proteini aracılık eder. IκB'nin fosforilasyonu, NF-κB ayrışması ile sonuçlanır ve bu da inflamatuar mediatörlerin indüklenmesine yol açar. Bu çalışmada, curcumin'in p65'in nükleer translokasyonunun yanı sıra IκBa'nın nükleer translokasyonunun yanı sıra çift fosforilasyon inhibisyonu ürettiği ve bu ajanın, BV-2 mikroglial hücrelerinde LTA ile stimülasyonun ardından mikroglial sitoplazmada stabilize olabileceğini ortaya koyduğu gösterilmiştir. .

Memeli hücrelerinde, ERK, JNK ve p38 dahil olmak üzere MAPK'lar sinyal yollarını, çok çeşitli nöroinflamatuar mediatörlerin üretimine katkıda bulunur (Chantong ve diğerleri, 2014). Bu çalışmada, kurkumin ile yapılan ön işlem, p38 ve ERK'nın fosforilasyonunu azaltmıştır. Ayrıca, p38 inhibitörü SB203580, NO sekresyonunu ve anahtar pro-enflamatuar gen, iNOS'un mRNA ekspresyonunu önemli ölçüde azaltmıştır. Bu sonuçlar, kurkumin'in, kısmen p2 MAPK aktivasyonunun inhibisyonu yoluyla LTA ile uyarılmış BV-38 mikroglial hücrelerinde anti-nöroinflamatuar etkileri başlattığını göstermiştir. PI3K / Akt bağımlı sinyal yolu, mikroglia'da inflamatuar tepkileri arttırır. Akt yolunun katılımı, mikroglia'daki NF-κB'nin aktive edilmesi yoluyla mikroglia'daki enflamatuar aracıların ifadesinde gösterilmiştir (Lo ve diğerleri, 2015). Curcumin, PI3K'nin akış aşağı hedefi olan fosforlanmış Akt'ı bastırdı. Bununla birlikte, PI3K inhibitörü wortmannin, NO salınımı veya iNOS'un mRNA ekspresyonu üzerinde herhangi bir inhibitör etki göstermedi. Birlikte ele alındığında, bu veriler kurkuminin anti-nöroinflamatuar etkisinin esas olarak NF-B ve MAPK sinyallerini inhibe ederek ortaya çıktığını göstermektedir.

Ayrıca, mikroglial hücrelerde iltihaplı molekül ekspresyonunu negatif olarak düzenleyen hücre içi yolu belirledik. Nrf2, beyin enfeksiyonlarına mikroglial enflamatuar yanıtları düzenleyen redoks duyarlı bir transkripsiyon faktörüdür. Nrf2'in etkisi, farelerde Nrf2'in düşürülmesinin, astım veya amfizem için kırılganlığı arttırdığı farklı in vivo modellerde tarif edilmiştir. Ayrıca, TLR2013 / TLR2 agonisti, WT farelerine kıyasla Nrf4 KO farelerinde enflamatuar tepkileri arttırdı (Kong ve diğerleri, 2). Bu çalışmada, kurkuminin Nrf2011 ve aşağı akış proteini HO-2'in ekspresyonunu arttırdığını gösterdik. HO-1, enflamatuar ve oksidatif tepkilerin düzenlenmesinde yer alan kilit bir sinyal molekülüdür. HO-1 geni, promoter bölgesinde Nrf1 transkripsiyon faktörü için bir bağlanma bölgesi olan bir ARE sekansına sahiptir. Çeşitli araştırmalar, NF-B'nin Nrf-2-ARE sinyal yolunu kesdiğini, çünkü HO-2 ve Nrf1 sinyalini tesadüfen NF-B aktivasyonunu baskılayan birçok bileşik (Li ve arkadaşları, 2) önerdi. HO-2016 ekspresyonu, mikroglial spesifik sitoprotektif etki için gerekliydi (Parada ve diğerleri, 1). Bazı çalışmalar ayrıca HO-2015 ile enflamatuar mediatör sekresyonu arasında ters bir ilişki olduğunu göstermiştir (Chora ve diğerleri, 1; Parada ve diğerleri, 2007). Anlaşmaya göre, kurkumin tek başına mikroglial hücrelerde HO-2015 ekspresyonunu indüklediğini gözlemledik. Ayrıca, HO-1 inhibitörü BV-1 mikroglial hücrelerinde kurkumin antienflamatuar etkisini ortadan kaldırdı.

Sonuç

Bu çalışma, kurkuminin LTA ile uyarılmış mikroglial hücrelerde NF-κB ve p38 MAPK aktivasyonunu inhibe edebilecek ve Nrf2 ve HO-1 (Şekil 6) ekspresyonunu indükleyebilecek anti-enflamatuar aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. Ayrıca, kurkumin, BV-2 mikroglial hücrelerinde, anti-enflamatuar dozunda sitotoksik etkilere sahip değildir. Kurkumin, Gram pozitif bakterilerin neden olduğu bazı nöroinflamatizasyonla ilişkili bozukluklar için terapötik potansiyele sahip olabilir.

Kurkumin veya zerdeçal, birçok sağlık yararına sahip olduğu kanıtlanmış güçlü bir antienflamatuvardır. Kanser önleyici, antidepresan ve yaşlanma karşıtı özelliklere sahip bir antioksidan olarak kabul edildiğinde, kurkumin, yaraları iyileştirmekten ve belleği arttırmaktan çok daha fazlasını yapabilir. Araştırma çalışmalarına göre, kurkumin veya zerdeçal, nöroinflamasyon veya beyin iltihabını azaltmada yardımcı olabilir. Bu güçlü anti-enflamatuar, proinflamatuar sitokinlerin üretimini engelleyebilir ve genel refahı arttırabilir. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST İçgörüsü


Nörotransmitter Değerlendirme Formu

Aşağıdaki Nörotransmitter Değerlendirme Formu doldurulabilir ve Dr. Alex Jimenez'e sunulabilir. Bu formda listelenen semptomların, herhangi bir hastalık, durum veya başka herhangi bir sağlık sorununun teşhisi olarak kullanılması amaçlanmamıştır.


Vali Abbott'un ilan ettiği şeref için, Ekim Kayropraktik Sağlık Ayı'dır. Hakkında daha fazla öğren teklif.

Öğünler arasında ne sıklıkta ajite, kolayca üzgün ve gergin hissediyorsunuz? Kahveye kendinizi devam ettirmek için ne sıklıkla güveniyorsunuz? Yemekten önce konsantre olmakta ne sıklıkta zorluk çekiyorsunuz? Enflamasyon insan vücudunun önemli bir tepkisidir. Bağışıklık sistemi tarafından bizi yaralanma, enfeksiyon ve / veya hastalıklara karşı korumak için çalıştırır. Ancak, insan vücudunda çok fazla iltihap varsa ne olur? Beyinde çok fazla iltihap varsa ne olur?

Beyin iltihabı, diğer yaygın semptomların yanı sıra, endişe, stres, depresyon, beyin sisi, yorgunluk ve hatta uyuşukluk gibi çeşitli sağlık sorunlarına neden olabilir. Neyse ki, nöroinflamasyonun büyük ölçüde azaltılmasına ve beyin fonksiyonunun iyileştirilmesine yardımcı olabilecek doğal bir ilaç var. Araştırma çalışmalarına göre kurkumin beyin iltihabına karşı savaşabilir. Yukarıdaki makalenin amacı, kurkuminin mikroglia ve beyin refahındaki anti-enflamatuar etkilerini tartışmaktı.

Aşağıdaki makaleden referans alınmıştır. Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi (NCBI). Bilgilerimizin kapsamı kayropraktik, kas-iskelet sistemi ve sinir sağlığı sorunları veya fonksiyonel tıp makaleleri, konuları ve tartışmalarıyla sınırlıdır. Kas-iskelet sistemi yaralanmalarını veya bozukluklarını tedavi etmek için fonksiyonel sağlık protokollerini kullanıyoruz. Yukarıdaki konuyu daha ayrıntılı olarak tartışmak için, lütfen Dr. Alex Jimenez'e sormaktan veya bizimle iletişim kurmaktan çekinmeyin. 915-850-0900 .

Alex Jimenez'in küratörlüğü

1. Acharyya S., Villalta SA, Bakkar N., Bupha-Intr T., Janssen PM, Carathers M., vd. (2007). Makrofajlarda ve miyofiberlerde IKK / NF-kappaB sinyalleşmesinin etkileşimi, Duchenne musküler distrofisinde kas dejenerasyonunu teşvik eder. J. Clin. Invest. 117 889 – 901. 10.1172 / JCI30556 [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
2. Chantong B., Kratschmar DV, Lister A., ​​Odermatt A. (2014). Dibutilin, oksidatif stresi arttırır ve BV-2 mikroglia hücrelerinde inflamatuar mediatörleri arttırır. Toxıcol. Lett. 230 177 – 187. 10.1016 / j.toxlet.2014.03.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
3. Chen J. (2014). Nöroproteksiyonda Heme oksijenaz: mekanizmalardan terapötik etkilere. Rev. Neurosci. 25 269 – 280. 10.1515 / revneuro-2013-0046 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
4. Cho H., Hartsock MJ, Xu Z., He M., Duh EJ (2015). Monometil fumarat, retinal iskemi-reperfüzyonunda Nrf2'e bağımlı nöroproteksiyonu desteklemektedir. J. Neuroinflamm. 12: 239. 10.1186 / s12974-015-0452-z [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
5. Chora AA, Fontoura P., Cunha A., Pais TF, Cardoso S., Ho PP, vd. (2007). Hem oksijenaz-1 ve karbon monoksit, otoimmün nöroenflamasyonu baskılamaktadır. J. Clin. Invest. 117 438 – 447. 10.1172 / JCI28844 [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
6. Dzamko N., Gysbers A., Perera G., Bahar A., ​​Shankar A., ​​Gao J., vd. (2017). Toll benzeri reseptör 2, Parkinson hastalığı beynindeki nöronlarda artmıştır ve alfa-sinüklein patolojisine katkıda bulunabilir. Açta Neuropathol. 133 303 – 319. 10.1007 / s00401-016-1648-8 [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
7. Garcia-Alloza M., Borrelli LA, Rozkalne A., Hyman BT, Bacskai BJ (2007). Kurkumin, in vivo olarak amiloid patolojisini işaretler, mevcut plakları bozar ve Alzheimer fare modelinde bozulmuş nöritleri kısmen geri yükler. J. Neurochem. 102 1095 – 1104. 10.1111 / j.1471-4159.2007.04613.x [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
8. Gong Z., Yang L., Tang H., Pan R., Xie S., Guo L., vd. (2012). Kurkuminin insan immün yetmezlik virüsü 1 gp120 V3 döngüsüne bağlı sıçanlarda nöronal yaralanmaya karşı koruyucu etkileri. Sinirsel Regen. Res. 7 171 – 175. 10.3969 / j.issn.1673-5374.2012.03.002 [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
9. Hossain MJ, Tanasescu R., Gran B. (2017). Multipl sklerozda otoimmünitenin doğuştan immün düzenlenmesi: Toll benzeri reseptör 2'in rolüne odaklanın. J. Neuroimmunol. 304 11 – 20. 10.1016 / j.jneuroim.2016.12.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
10. Jack CS, Arbor N., Manusow J., Montgrain V., Blain M., McCrea E., vd. (2005). TLR sinyalizasyon terzileri, insan mikroglia ve astrositlerinde bağışıklık tepkilerini doğurur. J. Immunol. 175 4320 – 4330. 10.4049 / jimmunol.175.7.4320 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
11. Jazwa A., Cuadrado A. (2010). Nörodejeneratif hastalıklarda nöroproteksiyon ve nöroflamasyon için heme oxygenase-1'i hedefleme. Curr. İlaç Hedefleri 11 1517 – 1531. 10.2174 / 1389450111009011517 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
12. Kim BW, Koppula S., Hong SS, Jeon SB, Kwon JH, Hwang BY, vd. (2013). Mikroglia aktivitesinin glukokalsiksin-A ile düzenlenmesi: NF-kappaB ve p38 MAPK sinyalleme yolları ile lipopolisakkarit ile uyarılmış nöroinflamasyonun zayıflaması. Tek bir 8: e55792. 10.1371 / journal.pone.0055792 [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
13. Kim C., Ho DH, Suk JE, You S., Michael S., Kang J., vd. (2013). Nöron salınımlı oligomerik alfa-sinüklein, mikroglia'nın parakrin aktivasyonu için TLR2'in endojen bir agonistidir. Nat. Commun. 4: 1562. 10.1038 / ncomms2534 [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
14. Kim HJ, Kang CH, Jayasooriya RG, Dilshara MG, Lee S., Choi YH, vd. (2016). Hydrangenol, NF-kappaB yolunu baskılayarak ve Nrf2 aracılı HO-2 yolunu aktive ederek BV1 mikroglial hücrelerinde lipopolisakarit kaynaklı nitrik oksit üretimini inhibe eder. Int. Immunopharmacol. 35 61 – 69. 10.1016 / j.intimp.2016.03.022 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
15. Koh K., Kim J., Jang YJ, Yoon K., Cha Y., Lee HJ, vd. (2011). Transkripsiyon faktörü Nrf2, BV-2 mikroglial hücrelerinin LPS kaynaklı hiperaktivasyonunu baskılar. J. Neuroimmunol. 233 160 – 167. 10.1016 / j.jneuroim.2011.01.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
16. Kong X., Thimmulappa R., Craciun F., Harvey C., Singh A., Kombairaju P., vd. (2011). Meloid lökositlerde Keap2'in bozulması ile Nrf1 yolağının arttırılması sepsise karşı koruma sağlar. Am. J. Respir. Crit. Med. 184 928 – 938. 10.1164 / rccm.201102-0271OC [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
17. Kunnumakkara AB, Bordoloi D., Padmavathi G., Monisha J., Roy NK, Prasad S., vd. (2017). Curcumin, altın nutraceutical: çoklu kronik hastalıklar için çoklu hedefleme. Br. J. Pharmacol. 174 1325 – 1348. 10.1111 / bph.13621 [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
18. Larochelle A., Bellavance MA, Rivest S. (2015). Akut eksitotoksisite sonrası TLR aracılı ön koşullandırma ve nöroproteksiyonda adaptör protein MyD88'in rolü. Beyin Davranışı. Immun. 46 221 – 231. 10.1016 / j.bbi.2015.02.019 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
19. Li W., Suwanwela NC, Patumraj S. (2016). NF-kB'yi aşağı doğru düzenleyen ve Nrf2'i yükselten kurkumin, beyin ödemi ve beyin I / R'den sonra nörolojik disfonksiyonu azaltır. Mıcrovasc. Res. 106 117 – 127. 10.1016 / j.mvr.2015.12.008 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
20. Lo JY, Kamarudin MN, Hamdi OA, Awang K., Kadir HA (2015). Curcuma zedoaria'dan izole edilen Curcumenol, LPS ile uyarılmış BV-38 mikroglial hücrelerinde Akt aracılı NF-kappaB aktivasyonunu ve p2 MAPK sinyal yolunu baskılar. Gıda Fonksiyonu 6 3550 – 3559. 10.1039 / c5fo00607d [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
21. Ma Q. (2013). Oksidatif stres ve toksisitede nrf2'in rolü. Annu. Rev. Pharmacol. 53 401 – 426. 10.1146 / annurev-pharmtox-011112-140320 [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
22. Mancuso C., Navarra P., Preziosi P. (2010). Hipotalamik-hipofiz-adrenal aksın düzenlenmesinde nitrik oksit, karbon monoksit ve hidrojen sülfürün rolleri. J. Neurochem. 113 563 – 575. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06606.x [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
23. McDonald CL, Hennessy E., Rubio-Araiz A., Keogh B., McCormack W., McGuirk P., vd. (2016). TLR2 aktivasyonunun inhibe edilmesi, Alzheimer hastalığının bir fare modelinde amiloid birikimini ve glial aktivasyonunu hafifletir. Beyin Davranışı. Immun. 58 191 – 200. 10.1016 / j.bbi.2016.07.143 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
24. Moss DW, Bates TE (2001). Murin mikroglial hücre çizgilerinin lipopolisakkarit ve interferon-gama ile aktivasyonu, mitokondriyal ve hücresel fonksiyonlarda NO aracılı azalmaya neden olur. EUR. J. Neurosci. 13 529 – 538. 10.1046 / j.1460-9568.2001.01418.x [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
25. Nakagawa Y., Chiba K. (2015). Psikiyatrik ve nörolojik hastalıklarda mikroglial hücrelerin çeşitliliği ve plastisitesi. Pharmacol. Ther. 154 21 – 35. 10.1016 / j.pharmthera.2015.06.010 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
26. Neher JJ, Neniskyte U., Zhao JW, Bal-Fiyat A., Tolkovsky AM, Kahverengi GC (2011). Mikroglial fagositozun inhibisyonu, enflamatuar nöronal ölümü önlemek için yeterlidir. J. Immunol. 186 4973 – 4983. 10.4049 / jimmunol.1003600 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
27. Pae HO, Jeong SO, Kim HS, Kim SH, Song YS, Kim SK, vd. (2008). Metabolik stabilitesi daha yüksek olan sentetik bir kurkumin analogu olan dimetoksisüreküm, LPS ile aktive edilen RAW264.7 makrofajlarında NO üretimini, indüklenebilir NO sentaz ekspresyonunu ve NF-κB aktivasyonunu inhibe eder. Mol. Nutr. Gıda Arş. 52 1082 – 1091. 10.1002 / mnfr.200700333 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
28. Parada E., Buendia I., Navarro E., Avendano C., Egea J., Lopez MG (2015). Kurkumin ile Microglial HO-1 indüksiyon antioksidan, antineuroinflamatuar ve glioprotektif etkiler sağlar. Mol. Nutr. Gıda Arş. 59 1690 – 1700. 10.1002 / mnfr.201500279 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
29. Park LC, Zhang H., Gibson GE (2001). Astrositler veya mikroglia ile birlikte kültür, metabolik olarak bozulmuş nöronları korur. Mech. Yaşlanma Dev. 123 21 – 27. 10.1016 / S0047-6374 (01) 00336-0 [Yayınlanan] [CrossRef] [Google Akademik]
30. Perry VH, Holmes C. (2014). Nörodejeneratif hastalıklarda mikroglial prime. Nat. Rev. Neurol. 10 217 – 224. 10.1038 / nrneurol.2014.38 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
31. Perry VH, Nicoll JA, Holmes C. (2010). Nörodejeneratif hastalıkta mikroglia. Nat. Rev. Neurol. 6 193 – 201. 10.1038 / nrneurol.2010.17 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
32. Prakobwong S., Khoontawad J., Yongvanit P., Pairojkul C., Hiraku Y., Sithithaworn P., vd. (2011). Kurkumin, hamsterlerde kolanjiyokarsinogenezini azaltır ve çok aşamalı karsinogenezle ilgili inflamasyon aracılı moleküler olayları baskılayarak. Int. J. Kanser 129 88 – 100. 10.1002 / ijc.25656 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
33. Rojo AI, Innamorato NG, Martin-Moreno AM, De Ceballos ML, Yamamoto M., Cuadrado A. (2010). Nrf2, deneysel Parkinson hastalığında mikroglial dinamikleri ve nöroinflamatasyonu düzenler. Glia 58 588 – 598. 10.1002 / glia.20947 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
34. Roodveldt C., Labrador-Garrido A., Gonzalez-Rey E., Lachaud CC, Guilliams T., Fernandez-Montesinos R., vd. (2013). Mikroglia'nın alfa-sinüklein ile önkoşulu olması, toll benzeri reseptör (TLR) stimülasyonunun neden olduğu cevabı kuvvetle etkiler. Tek bir 8: e79160. 10.1371 / journal.pone.0079160 [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
35. Schipper HM, Song W., Zukor H., Hascalovici JR, Zeligman D. (2009). Hemo oksijenaz-1 ve nörodejenerasyon: Bağlanma sınırlarının genişletilmesi. J. Neurochem. 110 469 – 485. 10.1111 / j.1471-4159.2009.06160.x [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
36. Spangenberg EE, Yeşil KN (2017). Alzheimer hastalığında inflamasyon: mikroglia tükenme modellerinden öğrenilen dersler. Beyin Davranışı. Immun. 61 1 – 11. 10.1016 / j.bbi.2016.07.003 [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
37. Tsai YM, Chien CF, Lin LC, Tsai TH (2011). Kurkumin ve nano formülasyonu: doku dağılımının kinetiği ve kan-beyin bariyeri penetrasyonu. Int. J. Pharm. 416 331 – 338. 10.1016 / j.ijpharm.2011.06.030 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
38. Xia Q., Hu Q., Wang H., Yang H., Gao F., Ren H., vd. (2015). MAPK / ERK yolunun aktivasyonu ile COX-2-PGE2 sentezinin uyarılması, TDP-43-tükenmiş mikroglia tarafından tetiklenen nöronal ölüme katkıda bulunur. Hücre. Ölüm Dis. 6: e1702. 10.1038 / cddis.2015.69 [PMC ücretsiz makale] [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
39. Yang S., Zhang D., Yang Z., Hu X., Qian S., Liu J., vd. (2008). Kurkumin, dopaminerjik nöronu, primer sıçan nöron / glia kültüründe LPS kaynaklı nörotoksisiteye karşı korur. Neurochem. Res. 33 2044 – 2053. 10.1007 / s11064-008-9675-z [Yayınlanan] [CrossRef] [Google Akademik]
40. Zhang J., Fu B., Zhang X., Zhang L., Bai X., Zhao X., ve ark. (2014). Bisiklol, Nrf2 HO-1 ekspresyonunu transkripsiyon faktörünü düzenler ve sıçan beyinlerini fokal iskemiye karşı korur. Brain Res. Boğa. 100 38 – 43. 10.1016 / j.brainresbull.2013.11.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Akademik]
41. Zhou J., Miao H., Li X., Hu Y., Sun H., Hou Y. (2017). Curcumin, fosforile edilmiş Akt'nin yukarı regülasyonu yoluyla farelerde LPS kaynaklı ters hamilelik sonuçlarını iyileştirmek için plasental enflamasyonu inhibe eder. Inflamm. Res. 66 177 – 185. 10.1007 / s00011-016-1004-4 [Yayınlandı] [CrossRef] [Google Akademik]


Ek Konu Tartışması: Kronik Ağrı

Ani ağrı, sinir sisteminin olası bir yaralanmayı göstermesine yardımcı olan doğal bir tepkisidir. Örnek olarak, ağrı sinyalleri yaralı bir bölgeden sinirler ve omurilikten beyine doğru ilerler. Yaralanma iyileşdikçe ağrı genellikle daha az şiddetlidir, ancak kronik ağrı ortalama ağrı tipinden farklıdır. Kronik ağrı ile insan vücudu, yaralanma iyileşmiş olsun olmasın beyine ağrı sinyalleri göndermeye devam edecektir. Kronik ağrı birkaç hafta, hatta birkaç yıl sürebilir. Kronik ağrı, hastanın hareketliliğini büyük ölçüde etkileyebilir ve esnekliği, kuvveti ve dayanıklılığı azaltabilir.


Nörolojik Hastalıklar için Sinir Zoomer Plus

Alex Jimenez, nörolojik hastalıkların değerlendirilmesine yardımcı olmak için bir dizi test kullanmaktadır. Sinirsel ZoomerTM Artı, spesifik antikor-antijen tanıma sunan bir dizi nörolojik otoantikordur. Canlı Sinirsel ZumlayıcıTM Plus, bir bireyin 48 nörolojik antijenlerine karşı çeşitli nörolojik olarak ilgili hastalıklara bağlantıları olan reaktivitesini değerlendirmek için tasarlanmıştır. Canlı Sinirsel ZumlayıcıTM Ayrıca, erken risk tespiti ve kişiselleştirilmiş birincil önleme üzerinde daha fazla odaklanma için hayati bir kaynakla hastaları ve hekimleri güçlendirerek nörolojik koşulları azaltmayı amaçlamaktadır.

Metilasyon Desteği Formülleri

XYMOGEN en Özel Profesyonel Formüller, belirli lisanslı sağlık profesyonelleri tarafından kullanılabilir. XYMOGEN formüllerinin internetten satışı ve indirimi kesinlikle yasaktır.

Gururla, Alexander Jimenez XYMOGEN formüllerini yalnızca bakımımız altındaki hastalar için kullanılabilir hale getirir.

Acil erişim için doktora danışmamız için lütfen ofisimizi arayın.

Eğer hastaysan Yaralanma Tıp ve Şiroterapi Kliniğiarayarak XYMOGEN hakkında bilgi alabilirsiniz. 915-850-0900.

Rahatlığınız ve incelemeniz için XYMOGEN ürünlerimiz aşağıdaki linki inceleyiniz. *XYMOGEN-Catalog-indir

* Yukarıdaki XYMOGEN politikalarının tümü kesinlikle yürürlükte kalacaktır.


tarafından yayınlanan

Blog'tan Son Yazılar

Lumbago Hafif ve Şiddetli Bel Ağrısı Gerçekler / İpuçları El Paso, TX.

Lumbago, kaslarda ve eklemlerde hafif ila aşırı ağrı anlamına gelen bir terimdir ... Görüntüle

Şubat 17, 2020

Coleus forskohlii ve Metabolik Sendrom

Hissediyor musunuz: Vücutta ağrılar, ağrılar ve şişme var mı? Kilo almak? Bel çevreniz… Görüntüle

Şubat 17, 2020

Sakroiliak Eklem Bozukluğu Sırt Ağrısı ve Kayropraktik El Paso, TX.

Sakroiliak eklem disfonksiyonu ve semptomları bel ağrısı için de bir neden olabilir… Görüntüle

Şubat 14, 2020

Mürver'in Faydaları

Mürver, yüzyıllardır tıbbi amaçlar için kullanılan eski bir bitkidir. Görüntüle

Şubat 14, 2020
Hoşgeldiniz ve Bienvenidos. Size nasıl yardımcı olabiliriz? Como Le Podemos Ayudar?