Obezite ve Metabolik Hastalıklarda Epigenetik'in Rolü

paylaş

Epigenetik Özet:

Şişmanlığın ve ilgili komorbiditelerin yaygınlığı, önemli bir halk sağlığı problemidir. Genetik faktörler şüphesiz kilo alımı ve obezite için bireysel duyarlılığın saptanmasında rol oynamakla birlikte, tanımlanan genetik varyasyonlar sadece varyasyonun bir bölümünü açıklamaktadır. Bu, obezitenin ve bunun eşlik eden komorbiditelerinin gelişmesinin altında yatan gen-çevre etkileşimlerinin aracıcısı olarak epigenetiğin potansiyel rolünün anlaşılmasına olan ilginin artmasına yol açmıştır. Obezite ve tip 2 diabetes mellitus (T2DM) epigenetinin rolünü destekleyen ilk kanıt, ağırlıklı olarak, yüksek yağ beslemesini takiben önemli metabolik olarak önemli dokulardaki epigenetik değişiklikleri ve yağsız ve obez hayvanlar arasındaki epigenetik farklılıkları bildiren hayvan çalışmaları ile ve obez / diyabetik bireylerde obezite ve T2DM aday genlerinde epigenetik değişiklikler gösteren insan çalışmaları. Daha yakın zamanlarda, epigenetik metodolojilerdeki ilerlemeler ve epigenom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (EWAS) maliyetinin düşürülmesi, insan popülasyonlarındaki çalışmaların hızla genişlemesine yol açmıştır. Bu çalışmalar ayrıca, obez / T2DM yetişkinleri ile beslenme, kilo kaybı ve egzersiz müdahaleleri ile ilişkili epigenetik değişiklikler ile sağlıklı kontroller arasındaki epigenetik farklılıkları bildirmiştir. Hem insan hem de hayvan araştırmalarından elde edilen kanıtlar, perinatal nutrisyonel maruz kalma ile daha sonraki obezite riski ve T2DM arasındaki ilişkinin, yavrularda epigenetik değişikliklerden kaynaklanabileceği yönünde artan kanıtlar bulunmaktadır. Bu derlemenin amacı, hızla gelişen bu alandaki en son gelişmeleri özetlemek ve insan EWAS'ı ve beslenme ve yaşam tarzı faktörlerinin (hem doğum öncesi hem de doğum sonrası) epigenom üzerindeki etkilerini araştıran çalışmalar ve bunların metabolik ile olan ilişkileri sağlık sonuçları. Bu çalışmalarda sonuçların nedensellikten ayırılmasının zorlukları ve nedensel ilişkilerin test edilmesi ve altta yatan mekanizmalar hakkında fikir sağlanması için hayvan modellerinin kritik rolü de ele alınmaktadır. Özetle, epigenetik ve metabolik sağlık alanı kısa sürede hızlı gelişmeler kaydetti. Bugüne kadar elde edilen sonuçlar ümit vericidir, çalışmalar devam etmekte olup, önümüzdeki on yıl, metabolik hastalıkla ilişkili olarak genom, epigenom ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimleri araştıran bir zaman araştırması yapmayı vaat etmektedir.

Anahtar Kelimeler: Epigenetik, DNA metilasyonu, Obezite, Tip 2 diyabet, Gelişimsel programlama

Giriş

Obezite, çok faktörlü, karmaşık bir hastalıktır ve yaşam tarzı, çevre ve genetik arasındaki etkileşimin altında yatan mekanizmaların daha iyi anlaşılması, önleme ve tedavi için etkili stratejiler geliştirmek için kritik öneme sahiptir [1].

Enerji yoğun yiyeceklerin bol olduğu ve fiziksel aktiviteye olan gereksinimlerin düşük olduğu bir toplumda, bireylerin gelişme duyarlılığında geniş bir farklılık vardır obezite ve metabolik sağlık sorunları. Bu varyasyonda kalıtsallığın rolü tahminleri 40-70% aralığındadır ve büyük genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), obezite riski ile ilişkili bir dizi genetik lokus tanımlarken, sadece ~ 100 en yaygın genetik varyantlardır obesite varyansının birkaç yüzdesini oluşturuyor [2, 3]. Genom çapında tahminler, varyasyonun ~ 20 oranında hesaplanarak daha yüksektir [3]; Bununla birlikte, kalıtım derecesinin büyük bir kısmı açıklanamamıştır.

Son zamanlarda, dikkat, obezitenin etyolojisinde epigenetik değişimlerin rolü üzerine araştırmaya yönelmiştir. Epigenomun genetik çeşitlemeler ile çevresel değişkenler arasındaki mekanik bağlantıyı temsil edebileceği tartışılmıştır obezite riskini belirlemede etkili olan faktörlerdir ve "eksik kalıtsallık" açıklamasına yardımcı olabilir. İlk insan epigenetik çalışmaları küçüktür ve sadece sınırlı sayıda lokus araştırılmıştır. Genellikle zayıf çoğaltılabilirlik ile sonuçlanırken, bu erken bulguların bazıları, örneğin PGC1A metilasyonu ve 2 tipi diabetes mellitus (T2DM) [4] ve van Dijk ve ark. [5], daha sonraki çalışmalarla çoğaltıldı. Son zamanlarda gelişen ve yüksek verimli teknolojilerin ekonomikliği artan bir şekilde, genotip, epigenome, transkriptom ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimleri keşfetmek için genomik bilginin farklı katmanlarının geniş ölçekli epigenom geniş birlikteliği çalışmaları (EWAS) ve entegrasyonu [6- 9]. Bu çalışmalar henüz emekleme aşamasındadır, ancak sonuçlar bugüne kadar obezite duyarlılığında varyasyonun açıklanmasına yardımcı olma konusunda umut vaat etmiştir.

Doğum öncesi veya erken çocukluk döneminde suboptimal bir besin arzına maruz kalınması, obezitenin zihinsel kökeni geliştirdiğine dair artan kanıtlar vardır; bu, sonraki yaşamda obezite ve metabolik hastalık riski artışı ile ilişkilidir [10-13]. Başlangıçta hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, özellikle erken doğumda beslenme ile ilgili çeşitli maruziyetlerin, özellikle gebeliğin erken döneminde deneyimli olanların, doğumdan sonra da devam eden ve gen fonksiyonunda kalıcı değişikliklerle sonuçlanan, ana metabolik dokularda epigenetik değişikliklere neden olabileceğini göstermiştir [13-17]. Aynı mekanizmanın insanlarda varlığını destekleyen kanıtlar ortaya çıkıyor. Bu, metabolizma hastalığının daha sonraki riskini öngören, yaşamın erken döneminde mevcut olan epigenetik işaretlerin araştırılmasına ve metabolik hastalığın epigenetik programlamasının sonraki yaşamda engellenip engellenemeyeceğini belirlemeye yönelik çalışmalara yol açtı.

Bu gözden geçirme, insanlardaki epigenetik ve obezite üzerine yapılan çalışmalarla ilgili önceki sistematik derlememizin güncellemesini sağlamaktadır [5]. Önceki incelememiz, doğumda saptanabilen obezite için potansiyel epigenetik işaretleri içeren ilk çalışmaların vaat eden sonuçlarını sergiledi (ör. RXRA) [18]. Bununla birlikte, aynı zamanda bulguların sınırlı üretilebilirlik ve daha büyük ölçekli boyuna incelemelerin olmamasına dikkat çekti. Güncel inceleme, bu hızla ilerleyen alanda ve özellikle insan EWAS'ında ve (pre-ve postnatal) beslenme ve yaşam tarzı faktörlerinin epigenoma olan etkisini ve epigenetiklerin obezitenin patolojisinde ortaya çıkardığı rolü araştıran çalışmaları konu alan son gelişmelere odaklanmaktadır . Ayrıca, bu çalışmalarda nedensellik belirlemedeki güçlükleri ve mekanizmalara yönelik bilgiler vermede hayvan modellerinin önemini ele alıyoruz.

Değerlendirme

Obezitenin Hayvan Modellerinde Epigenetik Değişiklikler

Hayvan modelleri, son derece kontrollü çalışmalar için mekanik bakış açısı sağlayan benzersiz fırsatlar sağlar. spesifik epigenetik işaretlerin rolü, hem mevcut metabolik durumun göstergesi olarak hem de gelecekteki obezite ve metabolik hastalık riskinin öngördürücüleri olarak. Hayvan çalışmalarının özellikle önemli bir yönü, insanlarda çok daha zor olan karaciğer ve hipotalamus da dahil olmak üzere hedef dokulardaki epigenetik değişikliklerin değerlendirilmesine izin verdikleridir. Dahası, büyük miktarlarda taze dokuların hasat edilmesi, birden fazla kromatin işaretinin yanı sıra DNA metilasyonunu değerlendirmeyi mümkün kılar. Bu epigenetik modifikasyondan bazıları ya tek başına ya da kombinasyon halinde çevre programlamaya duyarlı olabilir. Hayvan modellerinde, çok nesil yavrular üzerinde çalışmak ve dolayısıyla, insan çalışmalarında kolaylıkla ayırt edilemeyen ebeveyn beslenme durumunun epigenetik hafızasında aracılık edilen obezite riskinin nesiller arası ve kuşaklar arası iletişimi arasında farklılaşmayı sağlamak da mümkündür. Eski terimi riskin mayotik iletimi için maruz kalmaya devam etmemekle birlikte kullanırız, ikincisi ise öncelikle fetüsün veya gametlerin metabolik yeniden programlanması yoluyla doğrudan riskin iletilmesini gerektirir.

Hayvan çalışmaları, şu anki obezite ve T2DM gelişimsel kökenleri epigenetik rolünü anlamamızda kritik bir rol oynamıştır. Gebelik sırasında hem beslenmenin hem artması hem de azalması, bugüne kadar incelenen memelilerin çoğu tarafından yavrularında yağ birikiminde artış ile ilişkilendirilmiştir (11, 13-15, 19). Hamilelik dönemindeki ana beslenme, sadece fetüs üzerinde direk etkiler yaratmakla kalmaz aynı zamanda dişi fetusların gelişmekte olan oositlerini ve erkek fetusların primordial germ hücrelerini de doğrudan etkileyebilir ve bu nedenle hem ilkbahar hem de büyük yavruları etkileyebilir. Bu nedenle, nesiller arası nesiller arası ve nesiller arası aktarım mekanizmalarını ayırt etmek için çok nesilli verilere ihtiyaç duyulmaktadır.

Tablo 1, beslenme ebeveyn düzlemi ile ilişkili yavrularda metabolik ve epigenetik değişikliklerin kanıtını sağlamak için kullanılan çeşitli hayvan modellerini özetlemektedir. Aynı zamanda, doğrudan beslenme sorunlarına maruz kalan erişkin bireylerde değiştirilmiş epigenetik işaretleri belirleyen çalışmalarla ilgili bilgiler de içerir. Tablo, önerilen risk iletim türüne göre yapılandırılmıştır.

(i) Gebelikte Anne Beslenmesiyle Birlikte Olan Yavrularda Epigenetik Değişiklikler

Annenin beslenme takviyesi, yetersiz beslenme ve gebelik boyunca aşırı beslenme, yavrularda yağ depolanması ve enerji homeostazını değiştirebilir [11, 13-15, 19]. Çocuğun bu etkileriyle ilişkili olarak, DNA metilasyonundaki değişiklikler, histon sonrası translasyonel modifikasyonlar ve çeşitli hedef genler için gen ifadesi, özellikle yağ asidi metabolizmasını düzenleyen genler ve insülin sinyali [16, 17, 20-30]. Bu çalışmalarda kullanılan hayvan modellerinin çeşitliliği ve etkilenen ortak metabolik yollar epigenetik modifikasyonun aracılık ettiği evrimsel olarak uyarılmış bir uyarıyı akla getirmektedir. Bununla birlikte, spesifik olarak tanımlanmış genlerin ve epigenetik değişikliklerin az bir kısmı ilgili çalışmalarda çapraz geçerlilik kazanmış ve geniş çaplı genom çapında araştırmalar tipik olarak uygulanmamıştır. Bu çalışmaların karşılaştırılmasının önünde büyük bir engel olan, beslenme sorununa maruz kalan zihinsel pencerelerin geliştirilmesidir ve bu durum oldukça farklı sonuçlar doğurabilir. Epigenetik değişikliklerin, yavruların fenotipik değişiklikleri ile ilişkili olmaktan ziyade nedensel olduğunun kanıtı da gereklidir. Bu, yavrularda değişmiş fenotipin gelişmesinden önce gelen bir ebeveynin beslenme kaynaklı epigenetik "bellek" tepkisinin tanımlanmasını gerektirecektir.

(ii) Baba Beslenmesinin Yavrulamayan Epigenetik Markalara Etkileri

Gelişmekte olan çalışmalar, babalık beslenme düzleminin yavru yağ biriktirme ve epigenetik işaretleri etkileyebileceğini göstermiştir [31-34]. Farelerle yapılan yeni bir araştırmada, babalık pre-diyabetin, F1 yavrularında pankreatik gen ekspresyonunda ve insülin sinyalizasyonuna bağlı DNA metilasyonunda meydana gelen değişikliklerle ilişkili artmış diyabet duyarlılığına neden olduğunu gösterdi [35]. Önemlisi, pankreatik adacıklardaki ve spermlerdeki bu epigenetik değişikliklerin çakışması vardı, bu da germ hattı kalıtımını düşündürdü. Bununla birlikte, bu çalışmaların çoğu, etkileri ilginç olsa da, araştırmanın genom skalasında sınırlıdır ve yavrularda hafif metabolik fenotiplerle ilişkili zayıf ve biraz geçici epigenetik değişiklikleri sıklıkla göstermektedir.

(iii) Gelecekte Yağ Drenajını Destekleyen Potansiyel Trans Üretimi Epigenetik Değişiklikler

Epigenetik bilginin çok nesiller boyunca istikrarlı bir şekilde iletilmesi bitki sistemleri ve C'de iyi tanımlanmıştır. elegans, ancak memelilerdeki önemi halen tartışılmaktadır [36, 37]. Hayvan türleri [31] da dâhil olmak üzere, diyet maruziyetine tepki olarak fenotiplerin büyükanabalık iletiminde epigenetik temel oluşturulmuştur. Yumuşak fenotipi etkileyen epigenetik transmisyonun etkilerini gösteren en etkili çalışmalar, canlı sarı aguti (Avy) fare [38] örneğini kullanmıştır. Bu farede, agroti geninin akış aşağısına bir retrotranspozonu sokmak, onun yapısal ifadesine ve bunun sonucunda sarı kaplama rengine ve yetişkin başlangıçlı obeziteye neden olur. Germe hattı üzerinden anne nakli DNA metilasyonuyla sonuçlanır agouti ekspresyonunun aracılık yoluyla susturulması ile sonuçlanır; vahşi tip kaplama rengi ve yavruların zayıf fenotipi [39, 40]. Önemli olan, bu farelerde yapılacak sonraki araştırmalarda, annelere verilen metil donörlere maruz kalmanın gömlek renginde bir değişime neden olduğu gösterildi [41]. Bir çalışma, F3 nesline bir fenotip iletiminin ve F0 [42] 'da protein kısıtlamasına yanıt olarak çok sayıda genin ekspresyonundaki değişiklikler bildirmiştir; Bununla birlikte, ekspresyon değişiklikleri oldukça değişkendir ve epigenetik değişikliklere doğrudan bağlantı bu sistemde tanımlanmamıştır.

(iv) Doğum Sonrası Yaşamda Beslenme Aşımına Bireylerin Doğrudan Maruz Kalması

Birçok çalışma hayvan modellerinde adaya özgü bölgeleri kullanarak diyetle ilgili epigenetik değişiklikleri tespit etmiş olmakla birlikte, gerçekleştirilen genom çapında analizlerin sayısı az olmuştur. Yakın tarihli bir çalışmada, genom geneli gen ekspresyonu ve DNA metilasyon analizleri [43] kullanan yetişkin farelerde yüksek yağlı diyetlerin / diyetle indüklenen obezitenin doğrudan epigenetik etkisinin belirlenmesi üzerinde duruldu. Bu çalışma, kontrol ve yüksek yağ beslemeli farelerden alınan adipositlerde 232'ın farklı şekilde metilasyona uğramış bölgelerini (DMR'ler) tespit etmiştir. Önemlisi, mürin DMR'ler için ilgili insan bölgeleri obez ve zayıf insanlardan oluşan bir yağ dokusundaki yağ dokusunda da farklı şekilde metilasyona girerek bu bölgelerin kayda değer evrimsel korunumunu vurguladı. Bu sonuç, memelilerde enerji homeostazının düzenlenmesinde belirlenmiş DMR'lerin muhtemel önemini vurgulamaktadır.

İnsan Etütleri

Hayvan çalışmalarından gelen kanıtlara ve genom kapsamlı analiz için uygun fiyatlı araçların artan oranlara dayanılarak, insanlarda epigenome çalışmalarının hızla genişlemesi olmuştur. Bu çalışmalar çoğunlukla metabolik fenotiplerle ilişkili olan DNA metilasyonundaki sahaya özgü farklılıkların saptanmasına odaklanmıştır.

Anahtar bir soru, epigenetik modifikasyonların metabolik fenotipin gelişimine ne ölçüde katkıda bulunduğu, sadece bunun bir dizilişi değil (Şekil 1) olup olmadığıdır. Epigenetik programlama, obezitenin gelişimine katkıda bulunabilir, bunun sonucu olarak da kardiyovasküler ve metabolik sorunlara yol açabilir. İnsan çalışmalarında, nedensellik [44] 'ı kanıtlamak zordur, ancak bazı kanıt satırlarından çıkarımlar yapılabilir:

(i) Genetik ilişki çalışmaları. Özel koşulları geliştirme riski artışı ile ilişkili olan genetik polimorfizm a priori nedensel genlerle bağlantılıdır. Diferansiyel varlığı Bu bölgelerdeki metilasyon, proksimal gen (ler) in ekspresyonunun kontrolünde bu epigenetik değişikliklerin işlevsel ilgisini bulmaktadır. Çok epigenetik varyasyonun altında yatan güçlü cis etkili genetik etkiler vardır [7, 45] ve popülasyon temelli araştırmalarda, epigenom farklılıklarının nedensel veya arabulucu rolü olduğunu ortaya çıkarmak için genetik taklit kullanan yöntemler uygulanmıştır [7, 46-48] . Ailesel genetik bilgilerin kullanımı fenotip ile ilişkili diferansiyel metilasyonu gösteren potansiyel olarak nedensel aday bölgelerinin tanımlanmasına da yol açabilir [49].

(ii) Epigenetik değişikliklerin zamanlaması. Bir fenotipin geliştirilmesinden önce bir epigenetik markanın varlığı, nedensellik ile bağlantılı olan temel bir özelliğidir. Tersine, obezite ile birlikte bir markanın varlığı ancak gelişmeden önce, nedenselliğin dışlanması için kullanılabilir ancak daha sonraki obezite ile ilişkili patolojide olası bir rolü dışarıda bırakmaz.

(iii) Mekanizmanın mantıklı çıkarımı. Bu, ilgilenilen fenotipi düzenleyen belirli bir role sahip genlerin değiştirilmiş ifadesi ile bağlantılı olan epigenetik değişiklikleri ifade eder. Böyle bir örnek, CPT1A genindeki iki CpG mevkisinde metilasyonun dolaşımdaki trigliserid seviyeleri ile ilişkilendirilmesidir [50]. CPT1A, yağ asidi metabolizmasında merkezi bir role sahip olan karnitin palmitoiltransferaz 1A'yı kodlar ve bu, bu genin diferansiyel metilasyonunun nedensel olarak plazma trigliserit konsantrasyonlarındaki değişikliklerle ilişkili olabileceğini güçlü bir şekilde gösterir.

Epigenome Birliği Derneği Çalışmaları: Metabolik Sağlığın Epigenetik Biyometrelerini Belirleme

Bir dizi yeni araştırma, obezite / metabolik hastalıklar arasındaki ilişkileri araştırmaya odaklanmıştır ve DNA metilasyonu (Tablo 2). Şu ana kadar toplam 5465 bireyleri de dahil olmak üzere en büyük yayınlanmış EWAS, kanda CPT37A, ABCG1 ve SREBF1 [1] bölgelerindeki vücut kitle indeksi (BMI) ile ilişkili 51 metilasyon alanlarını tanımladı. Bir diğer büyük ölçekli çalışma, HIF3A'da, tam kan ve yağ dokusunda [52] BMI ve metilasyon arasında tutarlı ilişkiler olduğunu göstermiştir; bu bulgu, diğer çalışmalarda kısmen de kopyalanmıştı [9, 51]. Yakın zamanda bildirilen, obezite ile ilgili önlemler ile DNA metilasyon arasındaki ilişkiler arasında (i) yağsız ve aşırı şişman kan lökositlerindeki LY86'lı bireyler [53]; (ii) PGN1A promotör metilasyonunun tüm kanlardaki kan dolaşımı ile adipozite 5 yıl sonra arasındaki ilişkiler [54]; (iii) kan-kalça oranı ve ADRB3 metilasyon arasındaki ilişkiler [55]; ve (iv) BMI, vücut yağ dağılımı önlemleri ve yağ dokusunda bulunan çoklu DNA metilasyon bölgeleri arasındaki ilişkiler [9, 56]. EWAS ayrıca, DNA metilasyon bölgeleri ile kan lipidleri [55, 57-59], serum metabolitleri [60], insülin direnci [9, 61] ve T2DM [48, 62, 63] (Tablo 2) arasındaki ilişkileri de göstermiştir.

Bu çalışmalardan, PGC1A, HIF3A, ABCG1 ve CPT1A'nın ve daha önce tarif edilen RXRA [18] 'ın değişen metilasyonu, metabolik hastalığın gelişiminde rolü olan makul adaylar olan metabolik sağlık ile ilişkili veya belki de öngörücü biyolojik belirteç olarak ortaya çıkmıştır .

Genotip ile Epigenom Arasındaki Etkileşim

Epigenetik varyasyon, genotipin, ~ 20-40 varyasyonun [6, 8] oranını açıklayacağı tahmin edilen genetik varyasyon nedeniyle oldukça etkilenir. Son zamanlarda, hastalık fenotipleri ile ilişkili olan metilasyon kantitatif özellik lokusunu (meQTL) tanımlamak için bir takım çalışmalar metilome ve genotip verilerini entegre etmeye başlamıştır. Örneğin, yağ dokusunda, örtüşen bir meQTL bir BMI ile genetik risk yeri, ADCY3'ın [8] yukarı akışındaki bir arttırıcı elementte tanımlanmıştır. Diğer çalışmalar, obezite ve T2DM ile ilişkili bilinen obezite ile T2DM risk lokusu ve DMR'ler arasındaki çakışmaları da tespit etmiştir [43, 48, 62]. Bu gibi bir dizi DMR'nin metilleştirilmesi farelerde yüksek yağ besleme [43] ve insanlarda kilo kaybı [64] tarafından modüle edilmiştir. Bu sonuçlar, hastalık duyarlılığı ile bağlantılı genetik varyasyonlar ile beslenme sorunlarına tepki olarak epigenetik modifikasyona tabi tutulmuş genom bölgeleriyle ilişkisi arasında ilginç bir bağlantı olduğunu belirtir ve nedensel bir ilişki anlamına gelir. Genetik ve epigenetik varyasyon arasındaki yakın bağlantı, bireysel varyasyon üretmede temel görevlerini ifade edebilir [65, 66]. Bununla birlikte, bu bulgular DNA metilasyonunun genetik etkilerin aracı olabileceğini düşündüğü halde, genetik ve epigenetik süreçlerin aynı gen üzerinde bağımsız olarak hareket edebileceğini de göz önüne almak önemlidir. İkiz çalışmalar [8, 63, 67], önemli ipuçları sağlayabilir ve DNA metilasyon düzeylerindeki kişiler arası farklılıkların ağırlıklı olarak paylaşılmamış çevre ve stokastik etkilerden, en azından ortak çevresel etkilerden kaynaklandığını, aynı zamanda genetik varyasyon.

Doğum Öncesi ve Postnatal Çevrenin Epigenoma Üzerindeki Etkisi

Doğum öncesi çevre: Yakınlarda yayınlanan iki çalışmada, gebelik öncesi veya sırasında maternal beslenmenin yavruların DNA metilasyonundaki etkisini incelemek için besin arzında "doğal" değişiklikler yaşayan insan popülasyonları kullanıldı [68, 69]. Birinci çalışmada Gebe bir anne-çocuk kohort kullanılmış ve hamilelik süresince maternal metil verici alımındaki mevsimsel değişimlerin ve gebelik öncesi maternal BKİ'nin bebeklerde değişen metilasyon ile ilişkili olduğu gösterilmiştir [69]. İkinci çalışma, Yetişkinlikte yetişkinlikte gelişme ve metabolizma ile ilgili genlerin DNA metilasyonunda şiddetli maternal yetersiz beslenmenin akut dönemine prenatal maruziyetin etkisini araştırmak için Hollandalı Açlık Kış kuşağından yetişkin yavruları kullandı [68]. Sonuçlar, önemli gebelik etkileri sadece erken gebelik sırasında açlığa maruz kalan bireylerde tanımlandığından maruziyetin pıhtılaşma zamanının önemini vurguladı. Daha da önemlisi, epigenetik değişiklikler artmış VKİ ile bağlantılı olarak gerçekleşti; Bununla birlikte, bu çalışmada bu değişikliklerin daha erken yaşta mı yoksa yüksek VKİ'nin bir sonucu olarak olup olmadığını belirlemek mümkün değildi.

Diğer yeni çalışmalar, doğum öncesi beslenme aşırı beslenme ve obez veya diyabetik maternal çevrenin, yavrulardaki embriyonik gelişim, büyüme ve metabolik hastalıklarla ilgili genlerde DNA metilasyon değişiklikleri ile ilişkili olduğuna dair kanıt sağlamıştır [70-73].

İnsan verisi yetersiz olmakla birlikte, baba yıldızı obezitesinin, spermatogenez sırasında edinilen epigenetik değişiklikler yoluyla aracılık ettiği düşünülen yeni doğan [74] 'da kalıplanan genlerin metilasyonunda değişikliklere neden olabileceğine dair göstergeler bulunmaktadır.

Doğum sonrası çevre: Epigenom, embriyonik gelişim sırasında de novo olarak kurulur ve bu nedenle doğum öncesi çevre, muhtemelen epizom üzerinde en belirgin etkiye sahiptir. Bununla birlikte, yaşlanma, toksinlere maruz kalma ve beslenme değişiklikleri gibi bir dizi koşulun etkisi altında "olgun" epigenomda değişikliklerin gerçekleştiği açıktır. Örneğin, iskelet kasındaki sayısız gen ve adipoz dokudaki PGC1A'daki DNA metilasyonundaki değişiklikler, yüksek yağlı bir diyete yanıt olarak gösterilmiştir [75, 76]. Vücut yağ kütlesi kaybına yönelik müdahaleler DNA metilasyonundaki değişikliklerle de ilişkilendirildi. Çalışmalar, daha önce obez hastalarda yağ dokusunun [43, 64], periferik kan mononükleer hücrelerinin [77] ve kas dokusunun [78] DNA metilasyon profillerinin kilo kaybı sonrası zayıf olanların profillerine daha fazla benzediğini bildirmiştir. Kilo verme cerrahisi aynı zamanda karaciğerde alkolsüz yağlı karaciğer hastalığına bağlı metilasyon değişikliklerini kısmen tersine çevirdi [79] ve bir başka çalışmada omental (viseral) yağa kıyasla subkutanözde daha belirgin etkileri olan çoklu obezite adayı genlerinin hipometilasyonuna yol açtı [64] . Biriken kanıtlar, egzersiz müdahalelerinin DNA metilasyonunu da etkileyebileceğini düşündürür. Bu çalışmaların çoğu zayıf bireylerde yapıldı [80-82], ancak obez T2DM konularında yapılan bir egzersiz çalışması, yağ asidi ve glükoz taşınımı ile ilgili genler de dahil olmak üzere DNA metilasyonunda değişiklikler olduğunu göstermiştir [83]. Epigenetik değişiklikler yaşlanma ile de ortaya çıkmakta ve son veriler, obezitenin bir rolü olduğuna işaret etmektedir [9, 84, 85]. Obezite, karaciğer dokusunun epigenetik yaşını hızlandırdı, ancak yukarıda tarif edilen bulguların tersine, bu etki kilo kaybından sonra geri döndürülemez [84].

Topluca, yetişkinlerde epigenom modüle etme kapasitesini destekleyen kanıtlar, olumsuz epigenetik programlamayı modüle etmek veya tersine çevirmek için postnatal yaşama müdahale etme potansiyeli bulunduğunu düşündürmektedir.

Etki Ebatları ve Doku Çeşitleri Arasındaki Farklar

Obezite ile ilişkili veya diyet veya yaşam tarzı müdahaleleri ve kilo kaybı ile indüklenen DNA metilasyon değişiklikleri, incelenen fenotipe ve dokuya bağlı olarak değişmekle birlikte genellikle mütevazıdır (<15%). Örneğin, kilo kaybından sonra [20] yağ dokusunda 64% 'dan büyük değişiklikler bildirilmiştir ve yağ dokusunda HIF3A metilasyonu ve BMI arasındaki ilişkiler, kandan [52] daha belirgindir.

Nispeten küçük metilasyon değişikliklerinin biyolojik önemi sorgulanmıştır. Bununla birlikte, hücre tiplerinin bir karışımından oluşan dokulardaki DNA metilasyonundaki küçük bir değişiklik, spesifik bir hücre fraksiyonunda önemli bir değişikliği yansıtıyor olabilir. Küçük DNA metilasyon değişiklikleri, kromatin yapısındaki daha büyük değişiklikleri yansıtabileceği ve gen ekspresyonunda daha geniş değişikliklerle ilişkili olabileceği için, epigenome verisinin transkriptom ve histone modifikasyonları gibi diğer epigenetik verilerle entegrasyonu önemlidir. Genomik bağlam da düşünülmelidir; bir teşvik edici, arttırıcı veya yalıtkan gibi bir düzenleyici unsur içindeki küçük değişiklikler fonksiyonel öneme sahip olabilir. Bu bağlamda, obezite için olan DMR'lerin yanısıra, prenatal kıtlığa maruz kalma ve metabolik özellik lokusu için meQTL'den etkilenen bölgelerde, artan elementler [8, 43, 68] ile çakıştığı gözlemlenmiştir. Açlığa bağlı bölgelerdeki DNA metilasyonunun, gen regülasyonunda beslenme kaynaklı metilasyon değişiklikleri rolünü destekleyerek, aslında, arttırıcı etkinliği [68] etkileyebileceğine dair kanıtlar vardır.

Birçok insan çalışmalarında büyük bir kısıtlılık, epigenetik işaretlerin metabolik olarak ilgili dokulardan ziyade periferik kanda değerlendirilmesidir (Şekil 2). Farklı hücre popülasyonlarının farklı epigenetik imzaları olduğu için kan heterojenizasyonu bir sorundur, ancak bu sorunun üstesinden gelmek için hücresel bileşimi tahmin etmek için algoritmalar geliştirilmiştir [86]. Belki de daha da önemlisi, kan hücrelerindeki epigenetik işaretler ille de ilgisini çeken dokuların durumunu raporlamayabilir. Buna rağmen, son çalışmalar, kan hücrelerindeki epigenetik işaretler ile VKİ arasında bir ilişki olduğuna dair kesin kanıtlar sağlamıştır. Çalışma popülasyonundaki metilasyon seviyesinin (beta değeri) 3-0.14 arasında değiştiği HIF0.52A'da metilasyonda% 10 artış, 7.8% oranında bir BMI artışıyla ilişkiliydi [52]. Benzer bir şekilde, PGC10A metilasyonundaki 1 farklılık farkı, 12 yağ kitlesindeki [54] farka kadar tahmin edebilir.

Sonuçlar

Obezitede ve metabolizma hastalıklarında epigenetiğin rolü son yıllarda hızla genişledi ve kanıt insanlardaki epigenetik modifikasyonlarla metabolik sağlık sonuçları arasındaki bağlantıyı biriktiriyor. Obezite ve metabolik sağlık ile ilişkili potansiyel epigenetik biyolojik belirteçler de son çalışmalarla ortaya çıkmıştır. Epijenetik işaretlerin birden çok kohortta doğrulanması, obezite ve T2DM gelişiminde makul bir fonksiyona sahip genlerde birkaç iz bulunması ve epigenetik işaretlerin bilinen obezite ve T2DM genetik lokusu ile örtüşmesi bu derneklerin gerçek. Nedensellik şimdiye kadar kurulması zor olmuştur; Bununla birlikte, dernekler nedensel olup olmadığına bakılmaksızın, tanımlanmış epigenetik işaretler obezite ve metabolik hastalık riski için biyolojik belirteç olarak hala ilgili olabilir.

Kolayca ulaşılabilen kan gibi dokulardaki etki boyutları küçüktür, ancak etnik köken, doku türü ve analiz yöntemlerinde farklılıklara rağmen tekrarlanabilir görünmektedir [51]. Ayrıca, küçük DNA metilasyon değişiklikleri bile biyolojik önemi olabilir. Entegre bir "omik" yaklaşımı, epigenome, transkriptom, genom ve metabolik sağlık arasındaki karmaşık etkileşimleri daha da ortaya çıkarmak için çok önemlidir. İdeal olarak çok nesil kapsayan uzunlamasına çalışmalar, nedensel ilişkiler kurmak için gereklidir. Gelecekte bu tür çalışmaların daha fazlasını bekleyebiliriz, ancak zaman alacaktır.

Hayvan çalışmaları, erken yaşta bir etkiyi göstermeye devam ederken besin epigenoma maruziyeti ve yavruların metabolik sağlığı, insan verileri hala sınırlıdır. Bununla birlikte, son çalışmalar, belirli doğum öncesi gelişme dönemlerinde suboptimal beslenmeye maruz kalmanın yavrulardaki metilasyon değişiklikleri ile ilişkili olduğuna ve bu nedenle yetişkin fenotipini etkileme potansiyeline sahip olduğuna dair kanıt. Hayvan çalışmaları, insan bulgularını daha kontrollü bir ortamda doğrulamak, tanımlanan metilasyon değişikliklerinin metabolik sağlık üzerinde herhangi bir etkisinin olup olmadığını belirlemeye yardımcı olmak ve bu kuşaklar arası / transgeneratif epigenetik düzenlemenin altında yatan mekanizmaları ortaya çıkarmak için önemlidir. Metabolik hafıza yanıtlarının altında yatan nedensel mekanizmaların belirlenmesi, fenotipik etkilerin ardışık kuşaklara iletilme şekli, bulaşan özelliklerin etki derecesi ve kararlılığı ve kapsamlı ve birleştirici bir evrim bağlamının tanımlanması da ele alınması gereken önemli sorular olmaya devam etmektedir . İkincisi, genellikle, tahmini uyarlanabilir yanıt hipotezi, yani, popülasyonun uygunluğunu arttıran ve gelecekte öngörülen bir çevreye verilen yanıtla kapsüllenir. Bununla birlikte, bu hipotez, yaşamın ilerleyen dönemlerinde artan bir fitness için sınırlı kanıt olduğu için giderek sorgulanmaktadır [87].

Sonuç olarak, epigenetik değişiklikler yetişkin metabolik sağlığı ile bağlantılı olduğu için sonuçları umut vericidir ve bozulmuş metabolik sağlık sonuçları için artmış doğum öncesi beslenme ve daha sonra artmış risk arasında bir arabulucu olarak görev yapmaktadırlar. Metabolik sağlığın ölçümleriyle ilişkili olan yeni epigenetik izler tespit edilmiştir. Farklı genomik bilgi katmanlarının entegrasyonu, nedensel ilişkilere daha fazla destek sağlamıştır ve doğum öncesi ve doğum sonrası ortamın epigenoma ve sağlığa etkilerini gösteren daha fazla çalışma yapılmıştır. Birçok önemli soru kalırken, günümüzdeki metodolojik gelişmeler, bilgi boşluklarına hitap etmesi gereken geniş çaplı nüfus tabanlı çalışmalara olanak sağlamıştır. Önümüzdeki on yıl, bu önemli araştırma alanında büyük bir faaliyet dönemi vaat ediyor.

Susan J. van Dijk1, Ross L. Tellam2, Janna L. Morrison3, Beverly S. Muhlhausler4,5 † ve Peter L. Molloy1 * *

Rekabet ilgi

Yazarlar, rekabet eden menfaatlerinin olmadığını beyan ettiler.

Yazar katkıları
Tüm yazarlar el yazmasının taslak hazırlanması ve eleştirel olarak gözden geçirilmesine katkıda bulunmuşlardır ve tüm yazarlar eleştiri yazısını okumuş ve onaylamışlardır.

Yazarların bilgileri
Beverly S. Mühlhausler ve Peter L. Molloy ortak yazarlardır.

Teşekkür

Bu çalışma, Bilim ve Endüstri Destekleme Fonu (Grant RP03-064) tarafından sağlanan bir hibe ile desteklenmiştir. JLM ve BSM, Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Konseyi Kariyer Geliştirme Bursları (JLM, APP1066916; BSM, APP1004211) tarafından desteklenmektedir. El yazması üzerine eleştirel okumalar ve yorumlar için Lance Macaulay ve Sue Mitchell'e teşekkür ediyoruz.

Yazarın detayları

1CSIRO Gıda ve Beslenme Flagship, Posta Kutusu 52, North Ryde, NSW 1670, Avustralya. 2CSIRO Tarım Amiral gemisi, 306 Carmody Road, St Lucia, QLD 4067, Avustralya. 3Early Yetişkin Sağlık Araştırma Grubu, Eczacılık ve Tıp Bilimleri Okulu, Sansom Sağlık Araştırma Enstitüsü, Güney Avustralya Üniversitesi, GPO Box 2471, Adelaide, SA 5001, Avustralya 4FOODplus Araştırma Merkezi, Waite Kampüsü, Adelaide Üniversitesi, PMB 1, Glen Osmond, SA 5064, Avustralya. 5Kadın ve Çocuk Sağlığı Araştırma Enstitüsü, 72 King William Road, Kuzey Adelaide, SA 5006, Avustralya.

1. WHO. DSÖ | Fazla kilolu ve obezite. http://www.who.int/gho/ncd/ <br />
risk_factors / tr / index.html / kilolu. <br /> 29 Ocak 2015 ürününe erişti. <br />
2. Visscher PM, Brown MA, McCarthy MI, Yang J. Beş yıllık GWAS keşfi. <br />
Am J Hum Genet. 2012; 90: 7-24. <br />
3. Locke AE, Kahali B, Berndt SI, Adalet AE, Pers TH, Gün FR ve diğerleri. Genetik <br />
vücut kitle indeksi üzerine yapılan çalışmalar, obezite biyolojisi için yeni bilgiler ortaya çıkarmaktadır. Doğa. <br />
2015; 518: 197-206. <br />
4. Ling C, Del Guerra S, Lupi R, Rönn T, Granhall C, Luthman H, ve diğerleri <br />
İnsan türü 1 diyabetik adacıklarda PPARGC2A'nın epigenetik düzenlenmesi ve <br />
İnsülin sekresyonuna etkisi. Diabetologia. 2008; 51: 615-22. <br />
5. Van Dijk SJ, Molloy PL, Varinli H, Morrison JL, Muhlhausler BS. Epigenetik <br />
ve insan obezitesi. Int J Obes (Lond). 2015; 39: 85-97. <br />
6. Teh AL, Pan H, Chen L, Ong ML, Dogra S, Wong J ve diğerleri. <br /> etkisi
genotip ve in utero ortamda yenidoğanlarda bireylerarası farklılıklar üzerinde <br /> <br />
DNA metilomlar. Genom Res. 2014; 24: 1064-74. <br />
7. Olsson AH, Volkov P, Bacos K, Dayeh T, Hall E, Nilsson EA, et al. Genom Genişletti <br />
genetik ve epigenetik varyasyon arasındaki ilişkiler etkisi <br />
insan pankreatik adacıklarında mRNA ekspresyonu ve insülin sekresyonu. PLoS <br />
Genet. 2014; 10: e1004735. <br />
8. Grundberg E, Meduri E, Sandling JK, Hedman AK, Keildson S, Buil A, ve diğerleri <br />
İkizlerden yağ dokusunda DNA metilasyon varyasyonunun global analizi <br />
<br /> Uzak düzenleyici unsurlarda hastalıkla ilişkili varyantlara bağlantıları açığa çıkarır. <br />
Am J Hum Genet. 2013; 93: 876-90. <br />
9. Ronn T, Volkov P, Gillberg L, Kokosar M, Perfilyev A, Jacobsen AL ve diğerleri <br />
Yaş, VKİ ve HbA1c düzeylerinin genom çapında DNA üzerindeki etkisi <br />
insan adipoz dokusunda metilasyon ve mRNA ekspresyon şekilleri <br />
ve kandaki epigenetik biyolojik belirteçlerin tanımlanması. Hum Mol Genet. <br />
2015; 24: 3792-813. <br />
10. Waterland RA, Michels KB. Gelişimin epigenetik epidemiyolojisi <br />
kökenler hipotezi. Annu Rev Nutr. 2007; 27: 363-88. <br />
11. McMillen IC, Rattanatray L, Duffield JA, Morrison JL, MacLaughlin SM, Gentili <br />
S, et al. Daha sonraki obezitenin başlangıç ​​kaynakları: yollar ve mekanizmalar. Adv <br />
Exp Med Biol. 2009; 646: 71-81. <br />
12. Ravelli A, van der Meulen J, Michels R, Osmond C, Barker D, Hales C, ve diğerleri <br />
Prenatal kıtlığa maruz kaldıktan sonra erişkinlerde glikoz toleransı. Lancet. <br />
1998; 351: 173-7. <br />
13. McMillen IC, MacLaughlin SM, Muhlhausler BS, Gentili S, Duffield JL, <br />
Morrison JL. Yetişkin sağlık ve hastalığının gelişimsel kökenleri: rolü <br />
perikonsepsal ve fetal beslenme. Temel Clin Pharmacol Toksikol. <br />
2008; 102: 82-9. <br />
14. Zhang S, Rattanatray L, McMillen IC, Suter CM, Morrison JL. Perikonsepsiyonel <br />
beslenme ve obezite ya da olumsuzluğun hayatının erken programlanması. Prog <br />
Biophys Mol Biol. 2011; 106: 307-14. <br />
15. Bouret S, Levin BE, Ozanne SE. Kontrol eden gen çevre etkileşimleri <br />
enerji ve glikoz homeostazı ve obezitenin gelişimsel kökenleri. <br />
Physiol Rev. 2015; 95: 47-82. <br />
16. Borengasser SJ, Zhong Y, Kang P, Lindsey F, Ronis MJ, Badger TM, ve diğerleri <br />
Anne obezitesi beyaz adipoz dokusunun farklılaşmasını arttırır ve değişir <br />
erkek sıçan yavrularında genom ölçekli DNA metilasyonu. <br /> Endokrinoloji. <br />
2013; 154: 4113-25. <br />
17. Gluckman PD, Lillycrop KA, Vickers MH, Pleasants AB, Phillips ES, Beedle AS, <br />
et al. Memeli gelişiminde metabolik plastisite yöneldir <br />
erken beslenme durumuna bağlı olarak. Proc Natl Acad Sci US A. <br />
2007; 104: 12796-800. <br />
18. Godfrey KM, Sheppard A, Gluckman PD, Lillycrop KA, Burdge GC, McLean C, <br />
et al. Doğumda epigenetik gen promotör metilasyonu ile ilişkilendirilir <br />
çocuğun daha sonraki yağmalığı. Diyabet. 2011; 60: 1528-34. <br />
19. McMillen IC, Adam CL, Muhlhausler BS. Obezitenin başlangıçtaki kökenleri: <br />
iştah düzenleyici sistemin programlanması. J Physiol. 2005; 565 (Pt 1): 9-17. <br />
20. Begum G, Stevens A, Smith EB, Connor K, Challis JR, Bloomfield F, ve diğerleri <br />
Fetal hipotalamik enerji düzenleyici yolaklardaki epigenetik değişiklikler <br />
maternal yetersiz beslenme ve eşleştirme ile ilişkili. FASEB J. <br />
2012; 26: 1694-703. <br />
21. Ge ZJ, Liang QX, Hou Y, Han ZM, Schatten H, Sun QY ve diğerleri. Anne obezitesi <br />
ve şeker hastalığı, sperm hücrelerinde DNA metilasyon değişikliğine neden olabilir. <br />
Farelerde yavrular. Reprod Biol Endocrinol. 2014; 12: 29. <br />
22. Jousse C, Parry L, Lambert-Langlais S, Maurin AC, Averous J, Bruhat A, ve diğerleri <br />
Perinatal yetersiz beslenme leptinin metilasyonunu ve ifadesini etkiler <br />
geni: metabolik sendromun anlaşılması için ima. <br />
FASEB J. 2011; 25: 3271-8. <br />
23. Lan X, Cretney EC, Kropp J, Khateeb K, Berg MA, Penagaricano F, ve diğerleri <br />
Gebelik sırasında anne diyeti gen ekspresyonunu ve DNA'yı indükler <br />
koyunlarda fetal dokularda metilasyon değişiklikleri. Ön Genet. 2013; 4: 49. <br />
24. Li CC, Young PE, Maloney CA, Eaton SA, Cowley MJ, Buckland ME, ve diğerleri <br />
Anne obezitesi ve şeker hastalığı, latent metabolik defektlere neden olur ve <br />
İzogenik farelerde yaygın epigenetik değişiklikler. Epigenetik. 2013; 8: 602-11. <br />
25. Lillycrop KA, Phillips ES, Jackson AA, Hanson MA, Burdge GC. Diyet proteini <br />
gebe sıçanların kısıtlanması indüklenir ve folik asit takviyesinin engellenmesi <br />
yavruda hepatik gen ekspresyonunun epigenetik modifikasyonu. J Nutr. <br />
2005; 135: 1382-6. <br />
26. Radford EJ, Ito M, Shi H, Corish JA, Yamazawa K, Isganaitis E, ve ark. Uterinde <br />
etkileri. Utero'da yetersiz beslenme yetişkin sperm metodunu bozuyor <br /> <br />
ve kuşaklar arası metabolizma. Bilim. 2014; 345 (80): 1255903. <br />
27. Suter M, Bocock P, Showalter L, Hu M, Shope C, McKnight R, ve diğerleri <br />
Epigenomikler: utero bozukluklarında maternal yüksek yağlı diyet maruziyeti <br />
insan dışı primatlarda periferik sirkadiyen gen ifadesi. FASEB J. <br />
2011; 25: 714-26. <br />
28. Suter MA, Ma J, Vuguin PM, Hartil K, Fiallo A, Harris RA, et al. Uterinde <br />
maternal yüksek yağlı diyetlere maruz kalma epigenetik histon kodunu değiştirir <br />
fare modeli. Am J Obs Gynecol. 2014; 210: 463 e1-463 e11. <br />
29. Tosh DN, Fu Q, Callaway CW, McKnight RA, McMillen IC, Ross MG, ve diğerleri <br />
Programlanmış obezitenin epigenetiği: IUGR rat karaciğerinde değişiklik IGF1 <br />
Hızlı ve gecikmiş postnatal dönemde mRNA ekspresyonu ve histon yapısı <br />
yetişme büyümesi. <br /> Am J Physiol Gastrointest Karaciğer Fiziği
2010; 299: G1023-9. <br />
30. Sandovici I, Smith, NH, Nitert MD, Ackers-Johnson M, Uribe-Lewis S, Ito Y, <br />
et al. Ana diyet ve yaşlanma bir promotörün koruyucu epigenetik kontrolü değiştirir <br /> <br />
Sıçan pankreatik adacıklarındaki Hnf4a genindeki etkileşim. Proc Natl <br />
Acad Sci US A. 2011; 108: 5449-54. <br />
31. Braunschweig M, Jagannathan V, Gutzwiller A, Arı G. Araştırmaları <br />
F2 domuzlarında erkek soyundan transgenerografik epigenetik yanıt. PLoS <br />
Bir. 2012; 7, e30583. <br />
32. Carone BR, Fauquier L, Habib N, Shea JM, Hart CE, Li R ve diğerleri. Babalıkle <br /> <br />
metabolik metabolizmanın transgenerasyona dayalı çevresel yeniden programlanması <br />
memelilerde gen ifadesi. Hücre. 2010; 143: 1084-96. <br />
33. Ost A, Lempradl A, Casas E, Weigert M, Tiko T, Deniz M, ve ark. Babalık diyeti <br />
yavru kromatin halini ve kuşaklar arası obeziteyi tanımlar. <br />
2014; 159: 1352-64. <br />
34. Martínez D, Pentinat T, Ribó S, Daviaud C, Bloks VW, Cebrià J ve diğerleri. Uterinde <br />
erkek farelerde yetersiz beslenme programları İkinci jenerasyonda karaciğer lipid metabolizması <br />
değişmiş Lxra DNA metilasyonunu içeren yavrular. Hücre Metabı <br />
2014; 19: 941-51. <br />
35. Wei Y, Yang CR, Wei YP, Zhao ZA, Hou Y, Schatten H, vd. Babalıkle <br /> <br />
diyabete duyarlılığın transgeneratojen kalıtımını sağladığı <br />
memeliler. Proc Natl Acad Sci ABD A. 2014; 111: 1873-8. <br />
36. Grossniklaus U, Kelly WG, Kelly B, Ferguson-Smith AC, Pembrey M, Lindquist <br />
S. Transgenerasyonel epigenetik miras: ne kadar önemli? Nat Rev <br />
Genet. 2013; 14: 228-35. <br />
37. Pembrey M, Saffery R, ​​Bygren Ç. Insan nesiller arası tepkiler <br />
erken hayat deneyimi: gelişim, sağlık ve olası etkileri <br />
biyomedikal araştırma. J Med Genet. 2014; 51: 563-72. <br />
38. Wolff GL, Kodell RL, Moore SR, Cooney CA. Anne epigenetiği ve metil <br />
takviyeleri Avy / a farelerinde agouti gen ekspresyonunu etkiler. FASEB J. <br />
1998; 12: 949-57. <br />
39. Jirtle RL, Skinner MK. Çevresel epigenomikler ve hastalık duyarlılığı. <br />
Nat Rev Genet. 2007; 8: 253-62. <br />
40. Morgan HD, Sutherland HG, Martin DI, Whitelaw E. E. de epigenetik miras
Faredeki agouti lokusu. Nat Genet. 1999; 23: 314-8. <br />
41. Cropley JE, Suter CM, Beckman KB, Martin DI. Germ-line epigenetik <br />
faregiller A vy alelinin beslenme desteğiyle değiştirilmesi. Proc <br />
Natl Acad Sci ABD A. 2006; 103: 17308-12. <br />
42. Hoile SP, Lillycrop KA, Thomas NA, Hanson MA, Burdge GC. Diyet proteini <br />
Ratlarda F0 gebelik süresince kısıtlama, transgenerasyon değişikliklerine neden olur <br />
dişi yavrularda karaciğer transkriptomu. PLoS Bir. 2011; 6, e21668. <br />
43. Multhaup ML, Seldin MM, Jaffe AE, Lei X, Kirchner H, Mondal P, et al. Fare insanı <br />
Deneysel epigenetik analiz, diyet hedeflerini açığa çıkarır ve <br />
diyabetik fenotipler için genetik sorumluluk. Hücre Metab. 2015; 21: 138-49. <br />
44. Michels KB, Binder AM, Dedeurwaerder S, Epstein CB, Greally JM, Bağırsak I ve diğerleri <br />
Epigenoma genel tasarım ve analiz önerileri <br />
dernek çalışmaları. Nat Yöntemleri. 2013; 10: 949-55. <br />
45. Dayeh TA, Olsson AH, Volkov P, Almgren P, Rönn T, Ling C. Kimlik Belirleme <br />
Tip 2 diyabet ve diferansiyel DNA metilasyon ile ilişkili CpG-SNPs <br />
insan pankreatik adacıklarında. Diabetologia. 2013; 56: 1036-46. <br />
46. Relton CL, Davey Smith G. İki adımlı epigenetik Mendel randomizasyonu: <br />
yolaklardaki epigenetik süreçlerin nedensel rolünü oluşturma stratejisi <br />
hastalığa. Int J epidemiol. 2012; 41: 161-76. <br />
47. Liu Y, Aryee MJ, Padyukov L, Fallin MD, Hesselberg E, Runarsson A, ve diğerleri <br />
Epigenome çapında ilişki verileri, DNA metilasyonunu bir olarak gösteriyor <br />
romatoid artritte genetik riskin aracı. Nat Biotechnol. <br />
2013; 31: 142-7. <br />
48. Yuan W, Xia Y, Bell CG, Yine de, Ferreira T, Ward KJ, et al. Entegre bir <br />
monozigot tip 2 diyabet duyarlılık lokusunun epigenom analizi <br />
ikizler. Nat Commun. 2014; 5: 5719. <br />
49. Nitert MD, Dayeh T, Volkov P, Elgzyri T, Hall E, Nilsson E, et al. Bir <br /> nin Etkisi
<br /> <br /> İlk defadan itibaren iskelet kasında DNA metilasyonunda egzersiz müdahalesi
2 tipi diyabetli hastaların akrabaları. Diyabet. 2012; 61: 3322-32. <br />
50. Gagnon F, Aïssi D, Carrié A, Morange PE, Trégouët DA. <br /> Sağlam doğrulama
<br/> CPT1A lokusundaki metilasyon seviyeleri lipid plazma seviyeleri ile ilişkilendirilir. <br />
J Lipid Ar. 2014; 55: 1189-91. <br />
51. Demerath EW, Guan W, Grove ML, Aslibekyan S, Mendelson M, Zhou YH, <br />
et al. BMI, BMI değişiminin epigenom çapında atölye çalışması (EWAS) ve <br />
Afrikalı Amerikalı yetişkinlerdeki bel çevresi çoğaltılan çoğaltılmışlığı belirtir <br />
loci. Hum Mol Genet. 2015: ddv161-. <br />
52. Dick KJ, Nelson CP, Tsaprouni L, Sandling JK, Aïssi D, Wahl S, vd. DNA <br />
metilasyon ve vücut kitle indeksi: genom çapında bir analiz. Lancet. <br />
2014; 6736: 1-9. <br />
53. Su S, Zhu H, Xu X, Wang X, Dong Y, Kapuku G, ve diğerleri. DNA metilasyonu <br />
LY86 geni obezite, insülin direnci ile ilişkilidir ve <br />
iltihabı. İkiz Res Hum Genet. 2014; 17: 183-91. <br />
54. Clarke-Harris R, Wilkin TJ, Hosking J, Pinkney J, Jeffery AN, Metcalf BS ve diğerleri <br />
1-5 yıllarındaki kandaki PGC7α promotör metilasyonu, adipoziteyi öngörür <br />
9 - 14 yıl (EarlyBird 50). Diyabet. 2014; 63: 2528-37. <br />
55. Guay SP, Brisson D, Lamarche B, Biron S, Lescelleur O, Biertho L ve diğerleri <br />
ADRB3 gen promotörü kan ve visseral yağda DNA metilasyonu <br />
doku erkeklerde metabolik bozukluklarla ilişkilidir. Epigenomikler. <br />
2014; 6: 33-43. <br />
56. Agha G, Houseman EA, Kelsey KT, Eaton CB, Buka SL, Loucks EB. Adipozity <br />
Yağ dokusunda DNA metilasyon profili ile ilişkili. Int J Epidemiol. <br />
2014: 1-11. <br />
57. Irvin MR, Zhi D, Joehanes R, Mendelson M, Aslibekyan S, Claas SA, ve diğerleri <br />
Açılış kan lipidlerinin genetikte epigenom çapında birliktelik çalışması
lipid düşürücü ilaçlar ve diyet ağı çalışması. Sirkülasyon. 2014; 130: 565-72. <br />
58. Frazier-Wood AC, Aslibekyan S, Absher DM, Hopkins PN, Sha J, Tsai MY, ve diğerleri <br />
CPT1A lokusunda metilasyon, lipoprotein alt fraksiyonuyla ilişkilendirilir <br />
profilleri. J Lipid Ar. 2014; 55: 1324-30. <br />
59. Pfeifferm L, Wahl S, Pilling LC, Reischl E, Sandling JK, Kunze S, et al. DNA <br />
Lipidle ilişkili genlerin metilasyonu kan lipid düzeylerini etkiler. Circ Cardiovasc <br />
Genet. <br />
60. Petersen AK, Zeilinger S, Kastenmüller G, Römisch-Margl W, Brugger M, Peters <br />
A, vd. Epigenetik metabolomikle buluşuyor: epigenom çapında bir ilişki <br />
Kan serum metabolik özellikleri ile çalışma. Hum Mol Genet. 2014; 23: 534-45. <br />
61. Hidalgo B, Irvin MR, Sha J, Zhi D, Aslibekyan S, Absher D, ve ark. Epigenomewide <br />
Glikoz, insülin ve HOMA-IR oruç tutma önlemlerinin dernek çalışması <br />
lipid düşürücü ilaçlar ve diyet ağı çalışma genetiğinde. Diyabet. <br />
2014; 63: 801-7. <br />
62. Dayeh T, Volkov P, Salö S, Hall E, Nilsson E, Olsson AH, et al. Genom çapında <br /> <br />
2 tipi diyabetli insan pankreatik adacıklarının DNA metilasyon analizi <br />
ve diyabetik olmayan donörler insülini etkileyen aday genleri tanımlar <br />
salgı. PLoS Genet. 2014; 10, e1004160. <br />
63. Nilsson E, Jansson PA, Perfilyev A, Volkov P, Pedersen M, Svensson MK, ve diğerleri <br />
Değişen DNA metilasyonu ve etkileyen genlerin diferansiyel ifadesi <br />
2 tipi deneklerden yağ dokusunda metabolizma ve inflamasyon <br />
diyabet. Diyabet. 2014; 63: 2962-76. <br />
64. Benton MC, Johnstone A, Eccles D, Harmon B, Hayes MT, Lea RA, ve diğerleri. İnsan yağ dokusunda DNA metilasyonunun analizi, gastrik bypass öncesi ve sonrası obezite genlerinin diferansiyel modifikasyonunu ve ağırlığı ortaya çıkarmaktadır <br />
kaybı. Gen. 2015; 16: 1-21. <br />
65. Bateson P, Gluckman P. Gelişmedeki esneklik ve dayanıklılık <br />
evrim. Int J epidemiol. 2012; 41: 219-23. <br />
66. Feinberg AP, Irizarry RA, Feinberg AP, Irizarry RA. Sağlıkta Evrim ve <br />
tıp Sackler kolokyumu: sürüş olarak stokastik epigenetik varyasyon <br />
gelişim gücü, evrimsel uyum ve hastalık. Proc Natl Acad <br />
Sci US A. 2010; 107 (Ek): 1757-64. <br />
67. Martino D, Loke YJ, Gordon L, Ollikainen M, Cruickshank MN, Saffery R, ​​ve diğerleri <br />
Doğudan gelen ikizlerde DNA metilasyonunun boyuna, genom ölçekli analizi <br />
18 aylarına erken yaşta hızlı epigenetik değişim ve eşleniklik ortaya koyuyor <br />
uyuşmazlığın etkileri. Genom Biol. 2013; 14: R42. <br />
68. Tobi EW, Goeman JJ, Monajemi R, Gu H, Putter H, Zhang Y ve diğerleri. DNA <br />
metilasyon işaretleri, prenatal kıtlığın büyümeye maruz kalmasını ve <br />
metabolizma. Nat Commun. 2014; 5: 5592. <br />
69. Dominguez-Salas P, Moore SE, Baker MS, Bergen AW, Cox SE, Dyer RA, ve diğerleri <br />
Anne beslenmesi konseptte insanın DNA metilasyonunu modüle eder <br />
metastabil epialleler. Nat Commun. 2014; 5: 3746. <br />
70. Quilter CR, Cooper WN, Cliffe KM, Skinner BM, Prentice PM, Nelson L ve diğerleri <br />
Anne gebelik diyabetinin yavrulama metilasyon modelleri üzerindeki etkisi <br />
mellitus ve intrauterin büyüme kısıtlaması ortak genler önerir ve <br />
izleyen 2 diyabet riski ile bağlantılı yollar. FASEB J. 2014: 1-12. <br />
71. Morales E, Damat A, Lawlor DA, Relton CL. <br /> DNA metilasyon imzaları
maternal gestasyonel kilo alımı ile ilişkili kordon kanı: <br />
ALSPAC kohortu. BMC Res Notlar. 2014; 7: 278. <br />
72. Ruchat SM, Houde AA, Voisin G, St-Pierre J, Perron P, Baillargeon JP ve diğerleri <br />
Gestasyonel diabetes mellitus epigenetik olarak genleri baskın olarak etkiler
metabolik hastalıklarla ilgili. Epigenetik. 2013; 8: 935-43. <br />
73. Liu X, Chen Q, Tsai HJ, Wang G, Hong X, Zhou Y, et al. Anne <br />
önyargı vücut kütle indeksi ve yavruların kordonu kan DNA <br />
metilasyon: hastalıkların erken yaşam kaynaklarının araştırılması. Environ Mol <br />
Mutajen. 2014; 55: 223-30. <br />
74. Soubry A, Murphy SK, Wang F, Huang Z, Vidal AC, Fuemmeler BF ve diğerleri <br />
Obez ebeveynlerin yenidoğanlarının DNA metilasyon desenlerinde değişiklikleri var <br />
baskılanmış genler. Int J Obes (Lond). 2015; 39: 650-7. <br />
75. Jacobsen SC, Brøns C, Bork-Jensen J, Ribel-Madsen R, Yang B, Lara E, ve diğerleri <br />
Kısa süreli yüksek yağ aşırı beslemenin genom geniş DNA'sına etkisi <br />
Sağlıklı genç erkeklerin iskelet kasında metilasyon. Diabetoloji. <br />
2012; 55: 3341-9. <br />
76. Gillberg L, Jacobsen SC, Rönn T, Brøns C, Vaag A. PPARGC1A DNA <br />
Düşük doğum ağırlıklı olgularda subkutanöz adipoz dokusunda metilasyon - <br />
5 gün aşırı yağ içeriği aşırı besleme etkileri. Metabolizma. 2014; 63: 263-71. <br />
77. Huang YT, Maccani JZJ, Hawley NL, Kanat RR, Kelsey KT, McCaffery JM. <br />
Başarılı kilo verme koruyucularındaki epigenetik kalıplar: bir pilot çalışma. Int J <br />
Obes (Lond). 2015; 39: 865-8. <br />
78. Barres R, Kirchner H, Rasmussen M, Yan J, Kantor FR, Krook A, Näslund E, <br />
Zierath JR. İnsan obezitesinde gastrik bypass cerrahisinden sonra kilo verme <br />
Promotör metilasyonunu yeniden şekillendirir. Hücre Muhtarı 2013: 1-8. <br />
79. Ahrens M, Ammerpohl O, von Schönfels W, Kolarova J, Bens S, İzel T, ve diğerleri <br />
Alkolsüz yağlı karaciğer hastalığında DNA metilasyon analizi, <br />
bariatrik cerrahiden sonra hastalığa özgü ve yeniden şekillendirme imzaları ayrı. <br />
Hücre Metab. 2013; 18: 296-302. <br />
80. Voisin S, Eynon N, Yan X, Bishop DJ. Egzersiz eğitimi ve DNA metilasyonu <br />
insanlarda. Acta Physiol (Oxf). 2014; 213: 39-59. <br />
81. Lindholm ME, Marabita F, Gomez-Cabrero D, Rundqvist H, Ekström TJ, <br />
Tegnér J, et al. Entegre bir analiz, eşgüdümlü yeniden programlamayı ortaya koyar <br /> <br />
sonra epigomun ve insan iskelet kasında transkriptomun
Eğitim. Epigenetik. 2014; 9: 1557-69. <br />
82. Denham J, O'Brien BJ, Marques FZ, Charchar FJ. Lökositteki değişiklikler <br />
metilome ve egzersiz sonrası kardiyovasküler genler üzerindeki etkisi. <br />
J Appl Physiol. 2014: jap.00878.2014. <br />
83. Rowlands DS, Sayfa RA, Sukala WR, Giri M, Ghimbovschi SD, Hayat I, ve diğerleri <br />
Multi-omik entegre ağlar DNA metilasyonunu ve miRNA'yı <br /> bağlar
iskelet kası plastisitesinden 2 tipi diyabetik obezitedeki kronik egzersize kadar. <br />
Fizyolojik genomik. 2014; 46: 747-65. <br />
84. Horvath S, Erhart W, Brosch M, Ammerpohl O, von Schonfels W, Ahrens M, <br />
et al. Obezite, insan karaciğerinin epigenetik yaşlanmasını hızlandırır. Proc Natl Acad <br />
Sci. 2014; 111: 15538-43. <br />
85. Almén MS, Nilsson EK, Jacobsson JA, Kalnina I, Klovins J, Fredriksson R, ve diğerleri <br />
Genom çapında analiz, değişen DNA metilasyon belirteçlerini ortaya çıkarır <br />
Hem yaş hem de obezite. Gen. 2014.; 548: 61-7 <br />
86. Houseman EA, Molitor J, Marsit CJ. Referanssız hücre karışımı ayarlamaları <br />
DNA metilasyon verilerinin analizinde. Biyoinformatik. 2014; 30: 1431-9. <br />
87. Wells JC. Tahmin edici uyarlanabilir yanıt hipotezinin kritik bir değerlendirmesi. <br />
Int J epidemiol. 2012; 41: 229-35. <br />
88. Williams-Wyss O, Zhang S, MacLaughlin SM, Kleemann D, Walker SK, Suter <br />
CM ve diğerleri. <br /> de embriyo sayısı ve perikonsunal yetersiz beslenme
koyunların adrenal epigenotip, büyüme ve farklı etkileri vardır <br />
gelişme. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014; 307: E141-50. <br />
89. Zhang S, Rattanatray L, Morrison JL, Nicholas LM, Lie S, McMillen IC. <br />
Anne obezitesi ve çocukluğun obezitesinin ilk kökenleri: tartım veriyor <br />
perikonsepsiyonda maternal kilo kaybının faydaları ve maliyetleri <br />
Çocuğun dönemi. Exp Diabet Res. 2011; 2011: 585749. <br />
90. Zhang S, Williams-Wyss O, MacLaughlin SM, Walker SK, Kleemann DO, Suter <br />
CM ve diğerleri. Gebe kaldıktan sonraki ilk haftada maternal yetersiz beslenme <br />
glukokortikoid reseptör mRNA'sında azalmış ekspresyon ile sonuçlanır <br />
Geç dönemde fetal hipofizde GR exon 17 hipermetilasyon yokluğu <br />
gebelik. J Dev Orig Heal Dis. 2013; 4: 391-401. <br />
91. Lie S, Morrison JL, Williams-Wyss O, Suter CM, Humphreys DT, Ozanne SE, <br />
et al. Perikonksal yetersiz beslenme programları insülin sinyalizasyonunda değişiklikler yapar <br />
singleton ve ikiz fetaldeki iskelet kasında moleküller ve mikroRNA'lar <br />
koyun. Biol Reprod. 2014; 90: 5. <br />
92. Van Straten EM, Van Meer H, Huijkman NC, Van Dijk TH, Baller JF, Verkade <br />
HJ ve diğerleri. Fetal karaciğer X reseptör aktivasyonu akut olarak lipogenezi indüklemektedir <br />
yetişkin farelerdeki yüksek yağlı diyetlere verilen plazma lipid tepkisini etkilemez. Am J <br />
Physiol Endocrinol Metab. 2009; 297: E1171-8. <br />
93. Fernandez-Twinn DS, Alfaradhi MZ, Martin-Gronert MS, Duque-Guimaraes <br />
DE, Piekarz A, Ferland-McCollough D, ve diğerleri. <br /> <br /> IRS-1'in Down Yönetmeliği
Obez farelerin yavrularının yağ dokusu, cellautonomically programlanmıştır <br />
transkripsiyon sonrası mekanizmalar yoluyla. Mol Metab. <br />
2014; 3: 325-33. <br />
94. Waterland RA, Travisano M, Tahiliani KG. <br /> Diyet kaynaklı hipermetilasyon
<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> <br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Canlı sarı,
FASEB J. 2007; 21: 3380-5. <br />
95. Ge ZJ, Luo SM, Lin F, Liang QX, Huang L, Wei YC, et al. DNA metilasyonu <br />
oositleri ve dişi farelerin karaciğerleri ve yavruları: yüksek yağla diyetten etkilenen etkiler <br />
obezite. Env Heal Perspect. 2014; 122: 159-64. <br />
96. Ollikainen M, İsmail K, Gervin K, Kyllönen A, Hakkarainen A, Lundbom J, ve diğerleri <br />
Düzenleyici öğelerde genom çapında kan DNA metilasyonu değişiklikleri <br />
ve obezite için uyuşmayan monozigot ikizlerde heterokromatik bölgeler
ve karaciğer yağı. Epigenetik Clin. 2015; 7: 1-13.

tarafından yayınlanan

Blog'tan Son Yazılar

Boyun Ağrısı Önleme İpuçları El Paso, Teksas

Boyun ağrısının önlenmesi, uygun bakımı yaptığınız sürece uzun sürebilir ... Görüntüle

Şubat 13, 2020

Berberin ve Metabolik Sendrom

Hissediyor musunuz: Kilo alımı? Hormonlar dengesizlikleri? Gün boyunca tatlı özlem? Kilo vermekte zorluk mu yaşıyorsunuz?… Görüntüle

Şubat 13, 2020

Siyatik için nutrasötikler

Nutrasötikler, siyatik veya siyatik sinir de dahil olmak üzere birkaç farklı kronik ağrının hafifletilmesine yardımcı olabilir ... Görüntüle

Şubat 13, 2020

Siyatik Kayropraktik Çözüm Ağrı kesici El Paso, Teksas

Siyatik sinir sıkışabilir, sıkışabilir, bükülebilir, çeşitli pozisyonlardan uzaklaşabilir ... Görüntüle

Şubat 12, 2020

Çocuklar için Ergonomik Bilgisayar Kullanımı El Paso, TX.

Sağlıklı ergonomiyi öğretirken, bu nötr duruş yönergelerinin çocuklar için geçerli olduğunu unutmayın, ancak… Görüntüle

Şubat 12, 2020

Demans ve Alzheimer Hastalığı için Fonksiyonel Tıp

ABD'de yaklaşık 5 milyon kişiye Alzheimer hastalığı (AD) teşhisi konuldu,… Görüntüle

Şubat 11, 2020
Hoşgeldiniz ve Bienvenidos. Size nasıl yardımcı olabiliriz? Como Le Podemos Ayudar?