Bisfosfonatlar: Klinik Uygulamada Eylem Mekanizması ve Rolü | El Paso, TX Kayropraktik Doktoru
Alex Jimenez, El Paso'nun Şiropraktörü
Umarım çeşitli sağlık, beslenme ve yaralanma ile ilgili konulardaki blog yayınlarımızdan memnun kalmışsınızdır. Bakıma ihtiyaç duyulduğunda sorularınız varsa lütfen bizi aramada tereddüt etmeyin. Ofisi kendim ara. Office 915-850-0900 - Hücre 915-540-8444 Saygılarımızla. J

Bisfosfonatlar: Klinik Uygulamada Eylem Mekanizması ve Rolü

Bifosfonatlar osteoporoz ile ilgili rahatsızlıkları tedavi etmek için kemik yoğunluğunun kaybını engelleyen bir ilaç / ilaç türüdür. En sık osteoporoz tedavisi için reçete edilir. Bisfosfonatların iki fosfonat grubu vardır. Kanıtlar, osteoporozu olan menopoz sonrası kadınlarda kırık olasılığını azalttığını göstermektedir.

Kemik dokusu, kemiği tahrip eden osteoblastlar ve kemiği tahrip eden osteoklastlar yoluyla denge veya homeostaz sağlamak için depolanan sürekli yeniden yapılanmaya maruz kalır. Bisfosfonatlar osteoklastların apoptoza veya hücre ölümüne maruz kalmasını teşvik ederek kemik sindirimini inhibe eder.

Bisfosfonatların kullanımları arasında osteoporozun önlenmesi ve tedavisi, Paget'in kemik hastalığı, kemik metastazı (hiperkalsemi ile birlikte veya olmadan), multipl miyelom, primer hiperparatiroidizm, osteogenezis imperfekta, fibröz displazi ve kemik kırılganlığı gösteren diğer durumlar yer alır. Aşağıdaki yazının amacı, bisfosfonatların klinik pratiğinde etki mekanizmasını ve rolünü tartışmaktır.

soyut

Bisfosfonatlar, osteoporoza bağlı osteoklast aracılı kemik kaybına, kemiğin Paget hastalığına, metastatik kemiğe metastatik, multipl miyeloma ve malignitenin hiperkalsemisine karşı mevcut farmakolojik arsenalde primer ajanlardır. Şu anda onaylanmış kullanımlara ek olarak, bisfosfonatlar genellikle için reçete edilir önleme ve düşük kemik yoğunluğu ve osteojenez imperfekta gibi çeşitli diğer iskelet durumlarının tedavisi. Ancak, son zamanlarda bifosfonat kullanımının, çene osteonekrozu da dahil olmak üzere patolojik durumlar ile ilişkili olduğunun kabul edilmesi, mevcut bifosfonat tedavisinin yaygın kullanımının incelenme düzeyini keskinleştirmiştir. Kullanmak anahtar kelimeler Ocak 1, 1998, Mayıs 1, 2008 Ocak ayından itibaren bir PubMed literatür araştırmasında bifosfonat ve klinik uygulama, bifosfonatların osteoklastlar üzerindeki etkilerini gösterdikleri mekanizmaların güncel anlayışlarını gözden geçirir, bifosfonatların klinik uygulamadaki rolünü tartışır ve bazı alanları vurgular. bisfosfonat kullanımı ile ilişkili endişe.

Giriş

Klinik uygulamaya on yıllardan önce 3'den daha fazla giriş yaptıkları için, bisfosfonatlar bir dizi iskelet bozukluğu için giderek daha fazla kullanılmaktadır. Bifosfonatlar şimdi, malignitelerdeki çocuklarda, postmenopozal ve glukokortikoid kaynaklı osteoporoz (GIO) ve kemik metastazlarında kalıtsal iskelet bozuklukları gibi çeşitli durumları tedavi etmek için kullanılmaktadır. Bisfosfonatlar osteoblast aracılı kemik oluşumu ve osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonu arasındaki hastalık dengesizliğinin hastalık patolojisinin altında kaldığı durumlarda önemli klinik yararlar sağlayabilir; bununla birlikte, daha yakın zamanda bifosfonat kullanımının patolojik durumlar ile ilişkili patolojik kırıklarla düşük kemik devir durumları, çene osteonekrozu (ONJ) ​​ve artmış atriyal fibrilasyon dahil olmak üzere patolojik koşullar ile ilişkisi, mevcut geniş kullanımın artmış incelemesini getirmiştir. bifosfonat tedavisi.

Ocak 1, 1998, Mayıs 1, 2008 için PubMed literatürü, bifosfonat ve klinik uygulama kullanılarak arama terimleri olarak gözden geçirildi. Birincil araştırmada elde edilemeyen ek makaleler, gözden geçirilen makalelerde referans verilen literatürün değerlendirilmesi ile belirlenmiştir. Biz terapötik ajanlar olarak bisfosfonatların gelişimi, bu ajanların etkilerini gösterdikleri önerilen mekanizmalar ve klinik uygulamada bifosfonat tedavisi için güncel rolleri hakkında veri sunuyoruz. Ek olarak, klinisyenler için bazı endişe alanlarına değiniyor ve bifosfonat kullanımıyla ilişkili şu anda çözülmemiş bazı konulara dikkat çekiyoruz.

Klinik Aktivite için Baz Olarak Kimyasal Yapı

Yapısal olarak, bisfosfonatlar, 2 fosfat gruplarının esterleştirmeyle bağlandığı (Şekil 1, A) doğal olarak oluşan bir bileşik olan kimyasal olarak kararlı inorganik pirofosfat (PPi) türevleridir. İnsanlarda PPi, vücudun birçok sentetik reaksiyonunun bir yan ürünü olarak salınır; Böylece, kan ve idrar dahil olmak üzere birçok dokuda kolayca saptanabilir. 1 1960 öncül çalışmaları göstermiştir ki; PPi hidroksiapatit kristallerine bağlanarak kalsifikasyonu önleme kabiliyetine sahip olup, PPi seviyelerinin düzenlenmesinin kemik mineralizasyonunun düzenlendiği mekanizma olabileceği hipotezine yol açmıştır. 2

Doğal analog PPi'leri gibi, bifosfonatlar da hidroksiapatit kristallerine bağlandıkları için kemik minerali için çok yüksek bir afiniteye sahiptirler. Buna göre, bisfosfonat iskelet retansiyonu hidroksiapatit bağlama bölgelerinin mevcudiyetine bağlıdır. Bifosfonatlar tercihen hızlandırılmış iskelet döngüsüyle karakterize edilen koşullarda yaygın olarak meydana geldiği üzere aktif kemik yeniden modelleme bölgelerine dahil edilir. İskelet içinde tutulmayan bisfosfonat, renal atılım yoluyla dolaşımdan hızla temizlenir. Bifosfonatlar kalsifikasyonu inhibe etme yeteneklerine ek olarak, hidroksiapatit yıkımını inhibe eder, böylece kemik emilimini etkili bir şekilde baskılayabilirler. 3 Bisfosfonatların bu temel özelliği klinik ajanlar olarak kullanımlarına yol açmıştır. Daha yakın zamanlarda, bisfosfonatların, hem osteoblast hem de osteosit apoptosisi sınırlamada işlev gördüğü ileri sürülmüştür. 4,5 Bu işlevin bisfosfonat aktivitesi için nispi önemi şu anda belirsizdir.

Bifosfonatların kimyasal yapısının modifikasyonu, kemik matriks mineralizasyonunu inhibe edenlere göre antirezorptif aktivite için gerekli olan etkili bisfosfonat konsantrasyonları arasındaki farkları genişletmiştir, bu da, klinik uygulamada şu anda kullanılan tüm bisfosfonatların dolaşım konsantrasyonlarını esasen sadece iskelet rezorpsiyonunun inhibisyonu için aktif hale getirmektedir. 1, Şekil 1, A'da gösterildiği gibi, bisfosfonatların çekirdek yapısı, PPF'den biraz farklıdır; buradaki bifosfonatlar, merkezi hidrolize olmayan bir karbon içerir; Bu merkezi karbonu kuşatan fosfat grupları korunur. Şekil 1, B'de ve PPi'den farklı olarak, mevcut klinik kullanımdaki hemen hemen tüm bisfosfonatlar, merkezi karbona (R1 pozisyonu olarak adlandırılan) bağlı bir hidroksil grubuna da sahiptir. Yan taraftaki fosfat grupları, hidroksiapatit kristalleri için güçlü bir afinite ile bisfosfonatlar sağlar (ve ayrıca PPi'de de görülür), hidroksil motifi ise bir bisfosfonatın kalsiyumu bağlama yeteneğini daha da arttırır. Kollektif olarak, fosfat ve hidroksil grupları bisfosfonat ile kemik matrisi arasında ikili bir etkileşim yerine bir tersiyer oluşturur ve bisfosfonatlara kemik için dikkat çekici özgünlük verir. 1

Her ne kadar fosfat ve hidroksil grupları, kemik matrisi için bisfosfonat afinitesi için gerekli olsa da, merkezi karbon ile bağlanan nihai yapısal parça (R2 pozisyonunda), bir bisfosfonatın kemik rezorpsiyonunun önlenmesi için potensinin ana belirleyicisidir. Bir azot veya amino grubunun mevcudiyeti, bisfosfonatın 10 tarafından 10,000 ile antidorptif potansiyelini etidronat gibi nitrojen içermeyen erken nitrojen içeren bisfosfonatlara göre arttırır. 1,6 Son çalışmalar (daha sonra tarif edilen) azot içeren bisfosfonatların osteoklastı inhibe ettiği moleküler mekanizmayı tanımlar. aktivite.

Tüm bisfosfonatların kritik bir farmakolojik özelliği, diğer dokulara göre kemiğe aşırı derecede yakın olmaları ve bunun sonucu olarak kemik içine yerleştirilmeleridir. Kemik mineraline olan bu yüksek afinite, bisfosfonatların tüm iskelet boyunca yüksek bir lokal konsantrasyona ulaşmasını sağlar. Buna göre, bisfosfonatlar, osteoklast ve osteoblast aktivitelerinin sıkı bir şekilde bağlanmadığı ve aşırı osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonuna yol açan aşırı veya dengesiz iskelet yeniden modellemesi ile karakterize olan iskelet rahatsızlıkları için birincil tedavi haline gelmiştir.

Erken nitrojen içeren bisfosfonatlar (etidronat, klodronat ve tiludronat) (Şekil 1, B) birinci jenerasyon bisfosfonatlar olarak kabul edilir. PPi ile yakın yapısal benzerlikleri nedeniyle, nitrojen içeren bisfosfonatlar, kemik mineral yüzeyinden osteoclast aracılı alımdan sonra sınıf II aminoasil transfer RNA sentetazları tarafından yeni oluşan adenosin trifosfat (ATP) moleküllerine dahil edilir. 1 Hücre içi birikme Bu hidrolize olmayan ATP analoglarının osteoklast apoptoza yol açan çoklu ATP'ye bağlı hücresel süreçleri inhibe ettikleri için osteoklastlara sitotoksik olduğuna inanılmaktadır.

Erken bifosfonatların aksine, ikinci ve üçüncü jenerasyon bisfosfonatlar (alendronat, risedronat, ibandronat, pamidronat ve zoledronik asit) azot içeren R2 yan zincirlerine sahiptir (Şekil 1, C). Azot içeren bisfosfonatların osteoklast apoptosisi teşvik ettiği mekanizma, nitrojen içeren bisfosfonatlarınkinden farklıdır. Olarak zarif bir son çalışmalarda gösterilen, azot içeren bifosfonatlar bağlanan ve farnesil pirofosfat sentaz, kolesterol ve diğer sterollerin üretimi için kritik mevalonik asit yolunun önemli bir düzenleyici enzim aktivitesini inhibe eden, ve isoprenoit lipids6,7 (Şekil 2 A) . analogun, osteoklast aracılı kemik mineral çözünmesi ve matris sindirimi sırasında (Şekil 2, B), bisfosfonatların osteoklastlar içinde endositozdan önce selektif olarak yapışması ve kemik içinde tutulması yeteneğinin doğrudan bir işlevidir. Hemen hemen tüm hastaların şimdi daha az nitrojen içeren bisfosfonatlar yerine daha güçlü nitrojen içeren bisfosfonatlarla tedavi gördükleri göz önüne alındığında, bu gözden geçirmenin geri kalanı bu daha yeni bifosfonat sınıfı üzerine odaklanmaktadır.

Ek Klinik Özellikler

osteoklast apoptoz bisfosfonat-aracılıklı endüksiyon klinik ortamda içinde doğrudan ölçülemez birlikte, bisfosfonat başlatılmasından sonra kemik rezorpsiyonu (serum ve idrardaki 1 kolajen yani amino- ve karboksil terminal yıkım ürünlerinin) ilişkin biyokimyasal işaretleyicilerde zamansal bir azalma olarak kabul edilir bisfosfonat etkinliğinin ve gücünün makul güvenilir bir vekilidir. Kemik rezorpsiyonunun maksimum baskılanması, günlük, haftalık veya aylık olarak verilen oral bisfosfonat tedavisinin yaklaşık 3 ayında başlatılır ve tedavinin devam etmesi ile kabaca sabit kalır. 10-12 Resorpsiyon, intravenöz (IV) bisfosfonat uygulamasından sonra ağızdan daha hızlı bir şekilde bastırılır. bifosfonat tedavisi.

Tahmin edilebileceği gibi, bastırma uzunluğu büyük ölçüde mineral matriks bağlama için bir bifosfonat gücünün bir fonksiyonudur, öyle ki 4 mg13 veya 5 mg dozunda en güçlü bifosfonat, zoledronik asit (Gıda ve İlaç İdaresi tarafından onaylanan doz) [FDA] osteoporoz için), 14 postmenopozal osteoporozlu kadınlarda 1 yılına kadar kemik emiliminin biyokimyasal belirleyicilerini etkin bir şekilde baskılamaktadır. Halihazırda kullanılan nitrojen içeren bisfosfonatların kesin biyolojik yarı ömürleri büyük ölçüde idrar ve serumdaki bifosfonat seviyelerini belirlemek için gerekli teknik zorluklar nedeniyle tartışmaya konu olmaya devam etse de, potent bifosfonat alendronat için tahminler biyolojinin yarı ömrünün daha fazla olduğunu düşündürmektedir. Tek doz IV yönetiminden 10 yıl sonra. 15

Bifosfonatların klinik farmakolojisini yöneten kritik bir özellik onların biyoyararlanımlarıdır. Bir sınıf olarak, bisfosfonatlar çok hidrofiliktir. Buna göre, oral yoldan verildikten sonra (genellikle oral bir doz için <1% emilimi ile), bunun yerine lipofilik olmadıkları için paraselüler taşınmaya maruz kaldıkları için gastrointestinal sistemden zayıf bir şekilde emilirler. 16 Ayrıca, emilen ilacın sadece 50% 'si selektif olarak iskelette tutulurken, geri kalan kısım metabolize edilmeksizin idrarda atılır. İskelet tutulumu ve retansiyonu esas olarak konakçı faktörlere (böbrek fonksiyonu, yaygın kemik dönme hızı ve bağlanma mevcudiyeti oranı) ve kemik matrisi için bisfosfonat potensine bağımlıdır. 12 Oral veya IV uygulamadan sonra tutulan bisfosfonat miktarı hem hastalar arasında hem de klinik şartlarda ve esas olarak kemik döngüsündeki varyasyonları yansıttığı düşünülmektedir. 12

Oral bisfosfonat tedavisi verilen birçok hasta için önceki bir engel, günlük oral uygulama ile ilgili rahatsızlıktır (hastaların 30 dakika boyunca dik kalmasını ve hem 2 saat öncesinde ve hem de hap alımından sonra en az 30 dakika boyunca herhangi bir gıda yemekten kaçınmasını gerektirir) ve nispeten yaygındır. gastrointestinal semptomlarla ilişki. Bir haftada bir (alendronat veya risedronat) veya hatta aylık (ibandronat veya risedronat) oral uygulamaya izin veren farmakolojik olarak eşdeğer preparatların daha yeni gelişmesi, kolaylık (ve dolayısıyla tedaviye bağlılık) sorunu olan çoğu hasta için bifosfonat dağıtımını derinden etkilemiştir. buna bağlı olarak daha yüksek aderans oranlarına yol açmaktadır.17,18 Ayrıca, çoğu klinik durum için daha az sıklıkta dozlama gerektiren IV preparatlarının (pamidronat, ibandronat ve zoledronik asit) mevcudiyeti, ile tedavi edilen bazı hastalarda ortaya çıkan gastrointestinal yan etkileri ortadan kaldırmıştır. oral bisfosfonatlar, flulike semptomlarla (düşük dereceli ateş, miyalji ve artralji veya baş ağrısı) karakterize olan akut faz reaksiyonlarının, oral bifosfonat tedavisinden ziyade IV alan hastalarda artmasına rağmen,

Klinik Uygulamadaki Rol

Daha önce bahsedildiği gibi, bisfosfonatlar, kemik yüzeyinde mineralin bozunmasına aktif olarak katılan osteoklastların apoptozunu teşvik eder. Buna göre, bifosfonatlar, artmış osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonu ile karakterize olan iskelet durumlarını yönetmek için birincil tedavi haline gelmiştir. Bu tür aşırı rezorpsiyon, şu anda çok sayıda osteoporoz (juvenil, postmenopozal veya tutulumsal [senil], glukokortikoid indüklü, transplant indüklü, hareketsizliğe bağlı ve androjen yoksunluğa bağlı) içeren bisfosfonatların yaygın olarak kullanıldığı çeşitli patolojik koşulların altında kalmaktadır. Kemiğin Paget hastalığı, osteogenezis imperfekta (OI), hiperkalsemi ve kemiğe metastatik malignite.

Nitrojen içeren bisfosfonatların her biri nitrojen içeren bisfosfonatlardan daha güçlü olmasına rağmen, osteoklast aktivitesini (kemik döngüsünün biyokimyasal belirleyicileri ile ölçüldüğü gibi) baskılayabilme yetenekleri değişmektedir. Bununla birlikte, kemik döngüsünün üstün baskılanmasının kırık önleme ile ilgili olup olmadığı belirlenir. Gerçekten de, veriler, kullanılan spesifik bisfosfonattan ziyade uzun süreli bisfosfonat tedavisine uymanın, kırık riskini sınırlamak için tedavinin etkinliğini belirlemede en önemli faktör olduğunu ileri sürmektedir. 19,20 Buna göre, bifosfonat tedavisine uyumu inceleyen çalışmalar, hastaya hitap ederek ilaç güvenliği ve zamanlaması ile ilgili endişeler, klinisyenler bağlılığı önemli ölçüde artırabilir. 21 Haftalık veya aylık oral bifosfonat dozunun tedaviye daha yüksek oranda uyumu olup olmadığı bilinmemektedir.

osteoporoz

Bisfosfonat tedavisinin kullanıldığı en yaygın klinik durum osteoporozdur, kemik kırıklarının artması ile karakterize olan ve kırık riskinde artışa neden olan bir iskelet rahatsızlığıdır. Daha önce belirtildiği gibi, osteoporoz hormon kaybı (postmenopozal ve androjen eksikliği yaratma), iyatrojenik (glukokortikoid-kaynaklı ve transplant ile ilgili), fiziksel (immobilite) ve genetik (örneğin, çocuk ve da dahil olmak üzere kökenleri, bir dizi olan bir klinik heterojen bir hastalıktır OI-ilişkili). Genellikle bu koşullar bireysel hastalar içinde örtüşür.

Postmenopozal osteoporoz, osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonu ile osteoblast aracılı kemik oluşumu arasındaki kemik erimesi arttığında bir dengesizlik ile karakterizedir. Bu nispi dengesizlik, iskelet kütlesinin azalmasına, kemik mikromimarisindeki bozulmaya ve artmış kırık riskine yol açar. Geçtiğimiz 2 yıllarında bisfosfonat tedavisi, ostfosfonatların osteoklast aktivitesini seçici olarak bastırması ve böylelikle kemik erimesini geciktirmesi nedeniyle postmenopozal osteoporozun önde gelen klinik müdahalesi haline gelmiştir. Genel olarak bisfosfonat kullanımında görülen kemik yoğunluğundaki kırık azalması ve eşlik eden artışın, osteoklastların oluşturduğu yeni yeniden modelleme birimlerinin aktivasyon sıklığındaki bir azalmadan kaynaklandığına inanılmaktadır; bu, osteoblast aktivitesinin nispi korunmasına (en azından başlangıçta) ilişkindir. Bu şekilde, trabeküler bağlantının başlangıç ​​stabilizasyonu ve tutulması, yapısal iskelede sekonder mineral birikmesinin süresinin uzamasına izin verir, böylece maksimum mineralizasyon derecesine ulaşan kemik yapı birimlerinin yüzdesini arttırır. 22 Bu ortalama derecedeki artış. iskelet mineralizasyonu, bifosfonat tedavisinden sonra kemik yoğunluğunda iyileşme ve kırık riskinde azalmanın altını çizmektedir.

Önemli olarak, bisfosfonatlar için bu rol, hormonal tedavi alan kadınlarda artmış koroner arter hastalığı ve meme kanseri oranlarına ilişkin endişelerden dolayı, Kadın Sağlığı Girişiminin (WHI) östrojen ve progesteron kolunun erken sonlandırılmasıyla dolaylı olarak bastırılmıştır. Birçok uygulayıcı ve hasta için WHI sonuçları, WHI'de sağlanan güçlü kanıtlara ve östrojenin kırıkların önlenmesinde son derece etkili olduğuna dair önceki çalışmalara rağmen, hormon replasman tedavisi ile postmenopozal osteoporozun tedavisini etkin bir şekilde sınırlamıştır.23

Oral bisfosfonatlar arasında, hem alendronat hem de risedronatın, vertebral 24-26 ve kalça kırıklarının sayısını, vertebral deformitelerin 24,27 progresyonunu ve osteoporozlu postmenopozal kadınlarda boy kaybını azalttığı kanıtlanmıştır. 28 Ibandronate, daha yakın zamanda geliştirilmiş ve Oral ve IV preparatların sadece vertebra kırığı riskini azalttığı gösterilmiştir, 29,30, kullanılan örneklem büyüklüğü tahminleri, nonvertebral veya kalça kırıkları üzerindeki bir etkiyi tespit etmek için yeterli güce izin vermemesine rağmen. 3 yıl bifosfonat tedavisinden sonra bilinen osteoporozu olan menopoz sonrası kadınlarda vertebral, kalça ve omurgasız bölgelerdeki göreceli kırık riski azalması Tabloda karşılaştırılmıştır.

Kırık insidansındaki azalmalar, kemik mineral yoğunluğunda (BMD) kanıtlanabilir değişikliklerden (çift enerji x-ışını absorpsiyometrisi [DXA] ile ölçülmeden) önce meydana gelir, bu da mevcut iskelet mikro mimarisinin stabilizasyonunun veya kemik döngüsünün azalmasının kırık riski azaltımı için yeterli olduğunu gösterir. 31 Günlük 10 mg'a kadar 10 mg dozunda alendronat kullanımı iyi tolere edildi ve advers iskelet sonuçları ile ilişkili değildi. 32 Bisfosfonat tedavisinin kullanıldığı postmodapozal kadınlarda neredeyse tüm osteoporoz çalışmalarında, erkeklerde tanı konan genel denemeler yapıldı. ya düşük kemik kitlesi ya da osteoporozun bifosfonat tedavisine benzer yanıtları olduğu gösterilmiştir.33 – 35

Kırık Girişim Denemesi Uzun Süreli Uzatmada, düşük femur boynu BMD'si olan (ancak DXA tanımlı osteoporoz ile zorunlu olmamakla birlikte) postmenopozal kadınlar, 5 yılları için günlük alendronat ile tedavi edildi ve daha sonra 5 yılı için alendronat veya plasebo almak üzere randomize edildi. Alendronat tedavisini bırakan kadınlar, klinik olarak nispeten küçük olsa da, KMY'de düşüşler ve tedaviye devam eden kadınlara kıyasla kemik döngüsünün biyokimyasal belirleyicilerindeki artışlar istatistiksel olarak anlamlıydı. 36 Önemli olarak, herhangi bir nonvertebral kırık veya tüm klinik kırıklar için anlamlı bir farklılık bulunmadı; bununla birlikte, plasebo grubunda klinik vertebra kırıklarının biraz daha yüksek (ve istatistiksel olarak anlamlı) riski vardı (mutlak risk, 2.9%), ancak bu bir birincil veya ikincil çalışma son noktası değildi. Primer sonlanım noktası veya diğer bifosfonatlar olarak kesildikten sonra kırık değerlendirmesi için daha fazla istatistiksel güce sahip alendronat kesilmesi ile ilgili resmi çalışmalar, en azından bazı postmenopozal osteoporoz hastalarında, bir bifosfonat terapisi döneminden sonra bir ilaç tatilinin makul olabileceğini henüz belirlememiştir. .

İlk çalışmalar günlük bifosfonat dozlaması kullanmıştır; daha yeni çalışmalar haftalık (alendronat ve risedronat) veya aylık (ibandronat ve son zamanlarda risedronatlı 37) dozlamaya odaklanmış, her ilacın günlük dozajına farmakodinamik eşdeğer olduğuna inanılan rejimler. Bununla birlikte, aralıklı haftalık ya da aylık oral bifosfonat tedavisini kullanan tüm çalışmalar, etkinliğin saptanması için primer kırık sonuçlarından ziyade, kemik rezorpsiyonunun biyokimyasal belirleyicileri ya da DXA ile ölçülen BMD değişimleri gibi vekil işaretleyicilere dayanmaktadır. Aksine, her 12 ayda 3 dozları için oral ibandronatın her gün uygulandığı BONE çalışması, bu doz rejiminin postmenopozal osteoporozun tedavisi için FDA tarafından onaylanmamış olmasına rağmen, aralıklı dozlama 30 ile vertebral kırıkları azaltmıştır. Bununla birlikte, aralıklı haftalık veya aylık tedavinin, kırık önleme için biyolojik olarak eşdeğer olduğuna inanılmaktadır ve bakım standardı haline gelmiştir.

Son zamanlarda, hem ibandronat hem de zoledronik asit, menopoz sonrası osteoporozun tedavisi için IV uygulaması için onaylanmıştır. İbandronat üç aylık uygulama için onaylanırken, zoledronik asit yılda bir kez uygulanacak şekilde onaylanmıştır. 3-Yıllık Sağlık Sonuçları ve Zoledronik Asit ile Küçülen İnsidans Yılında (HORIZON) çalışma dönemi boyunca, yıllık IV zoledronik asit uygulaması vertebral (70% azalma), kalça (41% redüksiyon) ve non-analitik (25) anlamlı azalmaya neden olmuştur. Lomber omurga, kalça ve femoral boyunda KMY'de belirgin artışlar ile% redüksiyon) kırıklar. 14 Ek olarak, IV kalça zoledronik asidin cerrahi kalça kırığı onarımının 90 günlerinde uygulanması ve daha sonra her yıl insidansını azalttığı gösterilmiştir. 35% 'si ile yeni klinik kırılma ve mortalitede% 28 azalma ile ilişkilendirilmiştir. 38 Ayrıca, en az 1 yıl boyunca haftalık alendronat ile tedavi edilen hastalarda, yıllık zoledronik asite geçiş, alendronatın devam etmesinden daha düşük değildi, fakat yıllık uygulama Hastalar tarafından tercih edildi. 39 IV preparatlarının postmenopozal osteoporozun ya da afın tedavisinde tercih edilen bifosfonat formülasyonları haline gelip gelmeyeceği ter kalça kırığı bilinmemektedir. Bununla birlikte, IV bisfosfonat uygulamasının özellikle, yapışmanın veya gastrointestinal toleransın, oral terapiye bir engel olduğu veya hastaların, IV bifosfonat terapisinin nispi kolaylığını tercih etmesi durumunda yararlı olduğu açıktır.

Son olarak, birkaç çalışma, iskelet aktivitesi olan diğer farmakolojik ajanlarla birlikte osteoporozun yönetimi için bisfosfonat tedavisinin optimal zamanlaması üzerine odaklanmıştır. Bir bisfosfonatın ya estrojen ya da selektif östrojen-reseptör modülatör raloksifen ile birleştirilmesi, tek başına bir bisfosfonat ile yapılan tedaviden daha fazla BMD'de biraz daha büyük bir artışa yol açsa da, kırık oranlarına ilişkin iyi bir klinik çalışma verisi, bu kombinasyonların rutin kullanımını desteklememektedir.40,41 Diğer çalışmalar değerlendirmiştir ya rekombinant tam uzunlukta 1-84 insan paratiroid hormonu (PTH) ya da PTH fragmanı 1-34 (teriparatid) alan hastalar.42-44 Genel olarak, önceki bifosfonat tedavisinin, eşlik ettiği gibi, PTH-kaynaklı anabolik iskelet tepkisini künt ettiği görülmektedir. bisfosfonat ve ya PTH ya da teriparatid.45,46 kullanarak tedavi En güçlü iskelet anabolik etkileri, başlangıç ​​PTH tedavisi alan ve daha sonra bifosfonat tedavisi ile sürdürülen hastalarda görülür. 35,47,48

Glukokortikoid Kaynaklı ve Transplant İlişkili Osteoporoz

Bisfosfonatlar, menopoz sonrası osteoporozun tedavisi için birincil terapötik seçenek haline gelirken, birkaç tanesi glukokortikoid tedavisinin kemik kaybına yol açtığının farkındadır. Yeni yapılan bir çalışmada uzun süreli glukokortikoid tedavisi alan hastaların çoğu artık hastalar glukokortikoidler veya nakli yapılan kemik kayıplarını sınırlayan en bifosfonatlar oldukça etkili olduğunu tespit ettik düzenli BMD değerlendirmesini ne de osteoporoz management.49 Sayısız klinik deneyler için herhangi bir ilaç için reçete ne aldığı ortaya kondu . Son çalışmalar göstermiştir ki, günlük dozda en az 7.5 mg prednizon alan hastalarda, alendronat kemik kaybını daha etkili bir şekilde engellemiştir. D3 analog alfacalcidol.50 Dahası, glukokortikoid ile tedavi edilen hastalarda yüksek kırılma riski olanlarda kırık öyküsü olan, romatoid artritli veya yüksek dozlarda glukokortikoid, bifosfonat tedavisi alanların maliyet-etkin olduğu bilinmektedir.51

Buna göre, GIO'nun tedavisi için GIO ve alendronatın önlenmesi ve tedavisi için ABD'de risedronat onaylanmıştır. Her ikisi de kalsiyum alımı ve D vitamini alımı yeterli olduğunda daha etkilidir. Ayrıca, pamidronat veya ibandronat ile yapılan IV tedavisinin, bu endikasyon için henüz onaylanmamış olmasına rağmen, 52,53 glukokortikoid tedavisinden iskelet kaybını sınırladığı gösterilmiştir. Özellikle, birden fazla çalışma, hem oral hem de IV bifosfonat tedavisinin, katı organ54 –58 veya kemik iliği transplantasyonu ile sıklıkla meydana gelen kemik kaybını sınırlayabildiğini belgelemiştir. 59 – 62

Son olarak, yeni bir çalışma teriparatidin bel omurgası ve tedavi olarak bifosfonat tedavisinin yerini gerektiğini 18 months.63 olsun Teriparatidin süresince günlük alendronat almış hastalara nazaran daha az sayıda yeni vertebra kırıkları daha büyük bir artış yaşadı olan GIO olan hastalar tedavi olduğunu gösterdi Uzun süreli glukokortikoid tedavisi alan osteoporozu olan hastalar için seçimin bilinmemesi halen devam etmektedir.

Hareketsizlik İndüklenen Osteoporoz ve Akut Kemik Kaybının Diğer Sebepleri

Yakın zamanda spinal kord yaralanması veya serebrovasküler olayı olanlar gibi hareketsiz hastalar, hızlı bir şekilde kemik kaybına uğramakta, bu da büyük ölçüde artmış kırık, hiperkalsemi ve sıklıkla nefrolitiazis riskine yol açmaktadır. Her iki oral (alendronat) 64 ve IV (pamidronat) 65 bifosfonat tedavisinin bu kemik kaybını azalttığı ve kemik rezorpsiyonunun biyokimyasal markörlerini azalttığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, her iki ilaç kullanılarak yürütülen klinik çalışmaların sayısı az kalmaktadır. Böylelikle kırık insidansı, nefrolitiazis oranları ve uzun süreli güvenlilik belirlenmeye devam etmektedir.

İmmobilizasyon sonrası oluşan genel kemik kaybından farklı olarak, implantsız gevşeme ile birlikte akut lokalize periprostetik kemik kaybı, çimentosuz total kalça artroplastisi uygulanan hastalarda sık görülen bir komplikasyondur. Her iki alendronat66 ve risedronat67, proksimal femurun bu akut periprostetik kemik kaybını azaltmaktadır, ancak bisfosfonat tedavisinin implant bütünlüğünün korunmasına olan uzun vadeli etkisi henüz bildirilmemiştir.

Kemik Paget Hastalığı

Postmenopozal osteoporoz, artmış osteoklast aktivitesinden kaynaklanan genel kemik kaybıyla karakterize edilirken, Paget hastalığının kemik hastalığı 1 veya daha fazla düzensiz kemik yeniden şekillenme bölgesini içerir; bu süreçte, hızlandırılmış osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonu, kusurlu osteoblast aracılı kemik birikimidir. 68 Sonuçtaki karışım Zayıf şekillendirilmiş dokuma ve lamellar kemiğin sık sık ağrı, kırık ve ciddi deformite ile sonuçlanır, bunlar arasında ağırlık taşıyan uzun kemiklerin eğilmesi, kafatası genişlemesi veya diğer birçok iskelet deformitesi bulunur. Kemiğin Paget hastalığı için tedavinin temel taşı olan bisfosfonatlar, hastalık aktivitesini izlemek için kullanılan serum alkalen fosfataz düzeylerinin normalleşmesine yol açan, hastalığın altında yatan kemik rezorpsiyonunu derinden bastırır. Oral (alendronat69 ve risedronate70) ve IV (pamidronat71 ve yakın zamanda onaylanmış zoledronik asit72) bisfosfonatların hepsi, Paget hastalık kemiklerinin tedavisi için FDA onaylıdır ve daha önce FDA onaylı tedavilerin yerini almıştır (yok- nitrojen içeren bisfosfonatlar ve kalsitonin) çünkü osteoklast aktivitesini baskılayabilme yetenekleri daha üstündür.

Malignitelerde Bisfosfonatlar

Birçok kanser osteotropiktir ve ya iskelete metastaz yapar (meme, prostat, akciğer veya böbreğin primer maligniteleri dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak kaydıyla) veya esas olarak kemik iliğinde (multipl miyelom) büyür, bu büyümede sıklıkla hiperkalsemi, ciddi kemik ağrısı, iskelet yıkımı ve patolojik kırıklar. Gerçekten de, iskelet metastatik hastalığın en yaygın bölgesidir ve ilerlemiş kanserli hastaların% 90 veya daha fazlası iskelet lezyonları geliştirir. 73

Meme kanseri

Meme kanserli metastazlı hastalar için, pamidronatın IV preparatları ile tedavi, 74 – 76 zoledronik asit77,78 ve ibandronate79'in iskelet ağrısını önemli ölçüde azalttığı ve iskelet komplikasyonlarını azalttığı gösterilmiştir. Oral azot içeren bisfosfonatlardan sadece ibandronat (günlük 50 mg dozunda verilir), kemik ağrısını azaltmada ve meme kanserinin iskelet komplikasyonlarını sınırlamada etkili olmuştur. 80,81

Bifosfonat kullanımının meme kanserli kadınların tedavisinde yardımcı bir rolü olup olmadığı henüz bilinmemekle birlikte, iskelet metastazlarına ilişkin bir kanıt yoktur, ancak 2 yıllarında klodronat alan ve klinik olarak sınırlı operatif meme kanseri olan kadınların istatistiksel olarak anlamlı azalmalar gösterdiği provokatif bulgularla önerilmektedir. bisfosfonat tedavisi alırken kemik metastazlarının gelişmesi ve 6 yılları boyunca takip edildiklerinde genel mortalitedeki azalmalar. 82 Meme kanserinin hormonal tedavisini alan kadınlar için bisfosfonat tedavisi daha az dikkat çekmesine rağmen, kemik döngüsünün İskelet bütünlüğünü korumak (özellikle farmakolojik östrojen eksikliğinin ortaya çıktığı premenopozal kadınlar arasında) daha yakın zamanda takdir edilmiştir. 83 Mevcut birçok farmakolojik yumurtalık ablasyon rejimine karşılık gelen optimal bisfosfonat yönetim stratejileri belirlenmesine rağmen, zol edigen asit (her 4 ayda verilen 6 mg IV) 84'in, hormona duyarlı meme kanseri için endokrin bazlı tedavi alan premenopozal kadınlarda kemik kaybını önlediği gösterilmiştir. Benzer şekilde, erken hormon bağımlı meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda, haftalık oral risedronatın, aromataz inhibitörü tedavisi alanlarda son zamanlarda kemik kaybını önlediği gösterilmiştir. 85

Prostat kanseri

Meme kanseri osteolitik lezyonlarla karakterizedir, fakat prostat kanserinden elde edilen iskelet metastazları osteoblastik olarak tanımlanmıştır. Metastatik prostat kanserinde artmış kemik rezorpsiyonunun rolü bilinmektedir. 86 Bisfosfonatlar arasında sadece zoledronik asitin iskelet oluşumunu azalttığı gösterilmiştir. kemik-ilişkili hormon refrakter prostat kanseri olan erkeklerde 87,88 yıllarında 11% plaseboya göre mutlak bir risk azalması olan 2 vakaları.

Kimyasal hormonal ablasyon uygulanan kadınlarda olduğu gibi, androjen-yoksunluk tedavisi alan hormona cevap veren prostat kanseri olan erkekler, bilifosfonat kullanımından fayda görebilirler. IV pamidronat tedavisi, gonadotropin salgılatıcı hormon agonist tedavisi alan, metastatik olmayan prostat kanserli erkeklerde hem kalçada hem de omurgada kemik kaybını önlerken, 89'in tek bir yıllık IV zoledronik asit dozunun her iki omurga ve kalçada artışa neden olduğu gösterilmiştir. BMD (plasebo alan hastalarda görülen düşüşlerden ziyade). Bu sonuçlar, yıllık IV bisfosfonat tedavisi androjen yoksun men90 iskelet bütünlüğünü korumak için yararlı bir yardımcı olabilir göstermekte ve de son zamanlarda gösterilmiştir 91 mg arasında bir günlük dozajda daha sık bir doz schedule.2.5 oral risedronat ile elde edilen sonuçlara benzerdir kalçada BMD kaybını önlemek ve lomber omurgada bir 4.9% artışı ile ilişkili olmuştur.92

Multipl Miyelom

Multipl miyelomada, kemik iliği boşluğu içindeki malign plazma hücrelerinin klonal proliferasyonu, osteoliz ve iskelet tahribatı ile sonuçlanır ve hastalıkla ilişkili morbiditenin çoğunu hesaba katar. Çoklu çalışmalar, hem pamidronat hem de zoledronik asidin hiperkalsemi ve iskelet insidansını azaltmada önemli bir palyatif role sahip olduğunu göstermiştir. kemik-ilişkili Miyeloma ile ilişkili kemik hastalığını önlemek ve tedavi etmek için miyelom, 93-95, IV bisfosfonatların mevcut tedavilerin merkezine yerleştirilmesiyle ilişkili olaylar. Günümüzde, sigara içen miyeloma, ilişkili kemik hastalığı olmayan miyeloma veya belirsiz önemi olan monoklonal gamopatisi olan hastalar için hiçbir veri bifosfonat tedavisini desteklemez ve miyelomla ilişkili iskelet hastalığının tedavisi için önerilen oral bisfosfonat tedavisi de yoktur.

Bifosfonat tedavisi alan tüm onkoloji hastaları arasında multipl miyelomlu hastalarda en yüksek ONJ insidansı olduğu düşünüldüğünde, bisfosfonat, dozaj ve tedavi süresinin seçimi, Amerikan Klinik Klinik'ten klinik uygulama kılavuzlarında kümülatif bir tartışma konusu olmuştur. Oncology96 ve daha yakın zamanlarda, Mayo Clinic Myeloma Group97'ten gelişen literatürün kapsamlı bir incelemesine dayanarak bir konsensüs bildirimi. Mayo konsensüs bildirisinde, pamidronatın (zoledronik asit alan hastalarda daha yüksek bir ONJ riski olduğu düşünüldüğünde) aylık infüzyonu ön plana çıkmış, 2 yıl sonra devam eden hastalarda remisyon elde edilmiş ve başka bir miyelom tedavisi gerektirmemiştir. Aktif tedavi hala gerekli ise, pamidronat her 3 ayda bir azaltılmış bir programa devam edilebilir. Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu genel olarak Mayo konsensüs bildirimi ile uzlaşmasına rağmen, grup, bir hastanın klinik remisyonda 1 yılında olduğu ve daha düşük bir dozlama çizelgesi verilmediğinde pamidronat tedavisinin kesilebileceğini öne sürdü.98 Böylece, bisfosfonatlar bir Miyelom kemik hastalığına karşı farmakolojik yaklaşımın önemli yönü, optimal kullanımlarına ilişkin sorulardır.

Diğer Maligniteler

Bifosfonatların, renal hücreli karsinom gibi kemiğe daha az metastaz yapan diğer malignitelerde kullanılmasının, başlangıç ​​ve ilerlemeyi geciktirdiği gösterilmiştir. iskelet 99 hastalığı, klinik koşullara sahip hastaların daha az sıklıkla iskeleti etkilediğine inananların bifosfonat tedavisinden faydalanabileceğini düşündürmektedir. Ancak şu anda sınırlı veri desteği rutin diğer maligniteler için bisfosfonat tedavisinin kullanılması.

Çocuklar için Bisfosfonat Terapi

Bifosfonatlar, yetişkinlerde en yaygın olarak kullanılmasına rağmen, son on yılda, genellikle tip I kollajen için genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanan, büyük ölçüde azalmış kemik kütlesi ve ciddi kırılganlık ile karakterize edilen, kalıtsal bir iskelet bozukluğu olan OI tedavisi için temel dayanaklar olmuştur. Glorieux100 siklik IV pamidronat tarafından geliştirilen (3-günde her 2 ila 4 ila 9 mg / kg'lık bir dozda 88-gün periyotlarında verilen) en başarılı şekilde kullanılan bir rejim, 46% bir kortikal kalınlıkta% 101 artışına yol açmıştır. trabeküler kemik hacminde artış, 102 ve fonksiyonel durumdaki önemli iyileşme. Daha yakın zamanda, birçok çalışma oral alendronatın BMD'de önemli artışlara yol açabileceğini ve OI'de çocuklarda görülen kırıkların sınırlanabileceğini göstermiştir. 104 – 105 Bisfosfonatların OI'deki kırıkları sınırladığı kesin mekanizma bilinmemekle birlikte, kemik biyopsi örneklerinin histomorfometrik analizleri OI'lı hastalardan osteoblast aktivitesine göre artmış osteoklasttan kaynaklanan kemik döngüsünün artmış hızları ortaya çıkmıştır, bu da her remodeling döngüsü ile genel bir kemik kaybına yol açmaktadır. 101,106 Osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonunu spesifik olarak inhibe ederek, bisfosfonatlar muhtemelen kemik oluşturucu osteoblastlara daha fazla zaman tanıyabilmektedir. Anormal kollajen matriksinde de olsa kemik oluşumunu teşvik etmek. Gerçekten de, pamidronat tedavisi alan OI hastalarından alınan iliak krest biyopsi örneklerinin histomorfometrik analizi, kortikal kalınlık ve trabekül sayısı arttıkça trabeküler kalınlıkta artma olmadığını göstermiştir. XNUMX

Bisfosfonat tedavisi çocuklarda OI için iyi kurulmuş olmasına rağmen, kronik hastalıklara (örneğin, kistik fibrozis, juvenil romatoid artrit veya anoreksiya nervoza gibi) sahip olan çocuklarda, bifosfonatlar bifosfonatlar kullanıldığında, verim ve zarar riski üzerine veriler sınırlıdır. ciddi yanıklar vardı. Sekonder osteoporozlu çocuk ve ergenler için bifosfonat tedavisinin son zamanlarda yapılan sistematik bir gözden geçirmesi, standart tedavi olarak bifosfonatların desteklenmesi için çok az kanıtın mevcut olduğu sonucuna varmış olsa da, 3 yıl veya daha az süren tedaviler iyi tolere edilmiş gibi görünmektedir. 107 İyi yapılandırılmış çalışmalar gereklidir. Çocuklarda tüm osteoporoz formlarını teşhis etmek ve tedavi etmek için açık rehberler geliştirmek. 108

Son olarak, bisfosfonatların uzun iskelet yarılanma ömürleri ve pamidronatın uygulamadan sonraki 8 yıllarına kadar idrar örneklerinde bulunabileceğine dair kanıtlar göz önüne alındığında, on yıl içinde üreme olgunluğuna erişecek ergen veya genç kızlar için bisfosfonat tedavisi düşünüldüğünde 109 bakımı gereklidir. Tedavinin Şu anda, sadece sınırlı, anekdotsal veriler fetal gelişim sırasında uzun süreli pamidronat 110 veya diğer bifosfonat tedavisinin güvenliğini değerlendirmiştir.

Dr Jimenez Beyaz Coat

Klinik pratikte bisfosfonatlar osteoporoz, Paget'in kemik, metastaz, multipl miyelom ve kırılgan kemikler ile diğer sağlık sorunlarını tedavi etmek için kullanılır. Bisfosfonatlar menopoz sonrası osteoporoz için birinci basamak tedavilerden biri olarak önerilmesine rağmen, araştırma çalışmaları daha önce bu ilaç / ilaç sınıfının olumsuz etkilerini tartışmıştır. Hastaların sağlık hizmetleri uzmanları ile yaralanma ve / veya durumları için tedavi seçenekleri hakkında konuşmaları şarttır.

Alex Jimenez DC, CCST Insight

Bifosfonat Tedavisi ile İlişkili Klinik Endişeler

Çene Osteonekrozu

Bisfosfonatların kullanımı ile ilişkili potansiyel istenmeyen klinik olaylar arasında, hiçbiri ONJ'den daha fazla ilgi görmemiştir. Woo ve ark.nın incelediği gibi, 111'in hemen hemen tüm ONJ vakaları (94%) onkolojik koşullar için yüksek dozlarda IV bisfosfonat (öncelikle zoledronik asit ve pamidronat) alan hastalarda tanımlanmıştır. yaygınlık in Miyeloma hastaları% 7% 10% aralığındayken, meme kanserli hastaların% 4% 'sine kadar ONJ.111,112 gelişmiştir. Ancak, son zamanlarda 1 yılı için aylık olarak IV bisfosfonat verilen miyeloma hastalarında azaltılmış bir dozlama programı ve Daha sonra her 3 ayda, ONJ insidansını aylık bifosfonat infüzyonlarına kıyasla azalttı. 113

ONJ insidansının 1 onkoloji hastaları için 10 ila 100 olduğu tahmin edilirken, 1 hasta tedavisinde 10,000 ila 1 arasında tahmini 100,000 insidansı ile osteoporoz için oral bisfosfonat tedavisi alan hastalarda ONJ riski oldukça düşük görünmektedir. yıl, bu tahmin tamamlanmamış veriye dayanmasına rağmen. 114 İlişkili risk faktörleri, ağız hijyeni, diş prosedürleri veya protez kullanımı öyküsü ve yüksek IV bifosfonat dozlarına uzun süreli maruz kalma gibi görünmektedir. 115,116 Eşlik eden kemoterapi veya glukokortikoid kullanımının ONJ'nin artmış riski bilinmemektedir.117 Bir kez kurulduktan sonra, ONJ için bakım, çoğu durumda iyileşmeye yol açan antiseptik oral durulama, antibiyotik ve sınırlı cerrahi debridman ile büyük ölçüde destekleyici olmaktadır. 118 Kanıt temelli kılavuzlar bu zamanda olmamasına rağmen herhangi bir tek malignite veya bifosfonat için kurulmuş, oral bir cav dahil olmak üzere diş hijyenine dikkat Hem bifosfonatın başlatılmasından önce hem de tedavi boyunca aktif veya beklenen diş problemleri için yapılan araştırma, her şeyden önce gerçekleşebilir.

Bifosfonatların kullanımı ve ONJ gelişimi geçici olarak ilişkili olsa da, nedensel bir ilişki tespit edilmemiştir. Böylelikle, bifosfonat tedavisi ile ONJ arasındaki ilişkiden bu yana ortaya çıkan gelişmekte olan bilimsel literatüre rağmen, 2003,119'te ilk kez rapor edilmiştir, pek çok temel soru cevapsız kalmıştır. Bu süreçte ilk adım olarak, Amerikan Kemik ve Mineral Araştırma Derneği tarafından toplanan bir görev gücü, kısa bir süre önce bir sağlık tarafından teşhis edildikten sonra 8 haftalarında iyileşmeyen maksillofasiyal bölgede açığa çıkan kemiğin varlığı olarak ONJ'in standartlaştırılmış bir tanımını sağlamıştır. bakım profesyonel.114 Gerçek insidans, risk faktörleri ve önleme ve tedavi, klinik öncesi temel ve hayvan çalışmaları yanı sıra iyi tasarlanmış klinik çalışmalar için klinik yaklaşım mevcut bilgi azlığı, hem artan hastalarda tanımlamak için gereklidir ONJ gelişimi riski ve bifosfonat tedavisi ile ONJ arasındaki ilişkiyi daha iyi anlamak.

Atriyal fibrilasyon

ONJ için endişeye ek olarak, yakın zamanda ortaya çıkmış olan bisfosfonat tedavisi ile ilgili bir başka endişe atriyal fibrilasyondur. Hastaların her yıl IV zoledronik asit ile tedavi edildiği HORIZON Pivotal Fracture Trial'da ciddi atriyal fibrilasyon insidansında (hastaneye ya da sakatlığa neden olan veya yaşamı tehdit eden durumlar olarak tanımlanan olaylar) istatistiksel olarak anlamlı bir artış kaydedildi. 14 Bu elektrofizyolojik anormalliğin etiyolojisi bilinmemektedir. Diğer bifosfonat preparatlarının artan atriyal fibrilasyon hızları ile ilişkili olup olmadığı halen bilinmemektedir, ancak son derece önemli Kırıma Müdahale Denemeleri120 ve büyük bir popülasyon temelli vaka kontrol çalışmasından 121 elde edilen güncel analitik analizler, alendronat uygulaması ile biraz artmış arasında bir korelasyon olduğunu düşündürmektedir. Atriyal fibrilasyon insidansı, daha büyük bir popülasyona dayalı vaka kontrol çalışmasında, atriyal fibrilasyon veya alendronat kullanımı ile çarpıntı riskinin artmış olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir. 122 Bugüne kadar, atriyal fibrilasyon ile ilgili endişeler, risedronat, 123 alan hastalara uzanmıyor gibi görünmektedir. ne de kalça kırığı sonrası hastaların IV zoledronik asit aldıkları HORIZON Tekrarlayan Fraktür Denemesi'nde görülen atriyal fibrilasyon oranının artmadığı görülmüştür.38 Net olarak, bifosfonat kullanımı ile atriyal fibrilasyon arasındaki olası ilişkiyi inceleyen daha fazla çalışma, odak tartışmaları olduğu gibi, daha fazla güvence altına alınmıştır. Klinisyenler ve hastalar arasında ei o zaman şu anda bifosfonat tedavisinin başlatılması ile başlamış ya da düşünmeyi başarmıştır.

Kemik Cirolarının aşırı baskısı

Bisfosfonatlar osteoklast aktivitesini inhibe ettiğinden, uzun süreli bisfosfonat tedavisinin, kemik yeniden şekillenmesinin aşırı baskılanması, iskelet mikro kırıkları onarımında yetersizlik ve iskelet kırılganlığının artması ile karakterize edilen “donmuş kemik” e yol açtığı konusunda bazı endişeler olmuştur. Yüksek dozlarda bifosfonatlarla tedavi edilen köpeklerde yüksek oranlarda mikrofraktür oranları saptanmasına rağmen, 124'in bu bulgusu, osteoporozlu, oral veya IV bifosfonat tedavisi ile tedavi edilen postmenopozal kadınlarda yaygın görünmemektedir. İlişkili kırıklar bildirilmiştir.22,125 Bununla birlikte, postmenopozal osteoporoz için optimal bisfosfonat terapisi süresi ve bifosfonatların kullanıldığı neredeyse tüm diğer koşullar açık değildir.

hipokalsemi

Bisfosfonat uygulamasından sonra hipokalsemi en sık IV infüzyonu takip eder ve yüksek oranda osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonu olan hastalarda (örn., Ya kemik128'in Paget hastalığı ya da önemli bir iskelet tümörü yükü129 olan hastalarda), daha önce tanınmamış hipoparatiroidizm, 130 bozulmuş böbrek fonksiyonu olan hastalarda ortaya çıkabilir. veya tedaviden önce hipovitaminoz D. 131 Tedavi, kalsiyum ve D vitamini takviyeleri ile uygun şekilde destekleyicidir.

Akut inflamatuar cevap

İlk nitrojen içeren bisfosfonat infüzyonunu alan hastaların yaklaşık% 10% 'inden 30%' i akut faz reaksiyonuyla karşılaşırlar, en sık olarak ilişkili miyaljiler, artraljiler, baş ağrıları ve grip benzeri semptomlarla birlikte geçici bir ateş ile karşılaşılır. Bu oran, sonraki her infüzyon ile yarısından daha fazla azalır, böylece HORIZON çalışmasında üçüncü infüzyondan sonra% 2.8 oranı bulunur. 14 Akut faz yanıtının, periferik kan ile proinflamatuar sitokin üretiminin sonucu olduğuna inanılır. 132 Histamin reseptör antagonistleri veya antipiretikler ile ön tedavi, duyarlı hastalar arasında semptomların insidansını ve şiddetini azaltabilir. Bazen kortikosteroidler yarar sağlar.

Hekimlerin bilmesi gereken bisfosfonat tedavisinin nispeten nadir bir yan etkisi, oküler enflamasyon (konjonktivit, üveit, episklerit ve sklerit). Bu komplikasyonun hem oral hem de IV bifosfonat tedavisi ile oluştuğu bulunmuştur. Bugüne kadar yapılan en büyük retrospektif çalışmada, oral risedronat ile tedavi edilen hastalarda yaklaşık 0.1% insidansı bulundu. 133 Neyse ki oküler semptomlar, bifosfonat kesilmesinden sonra birkaç hafta içinde düzelir.

Şiddetli Muskuloskeletal Ağrı

Tüm oral ve IV bifosfonat preparatları, reçeteleme bilgilerinin olası bir olumsuz etkisi olarak kas-iskelet ağrısını listelemelerine rağmen, ABD FDA son zamanlarda bisfosfonat tedavisinin başlatılmasından sonra herhangi bir noktada ortaya çıkabilecek şiddetli, kas gevşetici kas-iskelet ağrısı olasılığını vurgulayan bir uyarı yayınlamıştır. 134 Şiddetli kas-iskelet sistemi ağrısı, daha önce tarif edilen akut faz yanıtından farklıydı. 120 vakalarından daha azı, toplam 2002 için alendronat ve toplamda 2003 için risedronat için rapor edilmiştir. 135 Bu zamanda, bu olumsuz etki için hem risk faktörleri hem de insidansı bilinmemektedir.

Bifosfonat Tedavisinin Diğer Potansiyel Komplikasyonları

Oral ve IV bifosfonat tedavilerinin kullanımı ile bağlantılı diğer komplikasyonlar iyi bilinmektedir. Özofagus irritasyonu ve erozyonu, özellikle bilinen gastroözofageal reflü hastalığı veya özofagus striktürü olan hastalarda, oral bisfosfonat tedavisi ile ortaya çıkabilir. Oral bifosfonat'a bağlı olarak tam bir su bardağı ile yutularak 30 ila 60 dakikaya dik bir duruşun sıkı bir şekilde sürdürülmesi ve günlük preparatlardan ziyade haftalık kullanımların yan etki riskini sınırlaması muhtemeldir. Oral bisfosfonatları tolere edemeyen hastalar için, IV preparatları (önceden belirtildiği gibi) şimdi FDA onaylıdır ve gastroözofageal irritasyon ile ilişkili değildir.

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda bisfosfonat dozları ve infüzyon oranları ayarlanmalıdır. Kreatin klerensi değerleri 30 mL / dak'dan düşük olan hastalarda kullanılırsa, bifosfonatlar dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle, IV preparatları alan hastalarda, bisfosfonatlar böbrek fonksiyonlarında hızlı bir şekilde bozulmaya yol açabilir, 136,137 muhtemelen böbrekteki lokal birikiminden kaynaklanır. IV bisfosfonat tedavisi alan böbrek yetmezliği olan hastalarda, ilaç uygulamasından önce ve sonra böbrek fonksiyonu belirlenmelidir. Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda, oral bifosfonatlar nadiren böbrek fonksiyonlarında daha fazla bozulmaya yol açar, muhtemelen gastrointestinal kanaldaki zayıf emilimlerinden dolayı ve dolayısıyla kısa süreli biyoyararlanım sınırlıdır.

Çözümlenmemiş Sorular

Bisfosfonatlar, tedavi için FDA onaylı bir endikasyon olmaksızın diğer koşullar için kullanılmış ve kullanılmaya devam etmektedir. Belirtildiği gibi, bunlar düşük kemik kütlesi, kaza kırıkları ve uzun süreli hareketsizliği olan çeşitli pediyatrik popülasyonları içerir. Osteopenisi olan ancak osteopenisi olan ve postmenopozal olmayan kadınlarda, radyolojik osteopenisi veya osteoporozu olan birçok sağlıklı premenopozal kadın, bisfosfonat tedavisi almaktadır. Daha ileri çalışmalar bu önemli klinik sorulara değininceye kadar, bu hastalara, bu farmakolojik müdahalelerle elde edilen yararları veya riskleri belirlemek için şu anda iyi kontrollü klinik çalışmalardan yeterli veriye sahip olmadığımızı söylemek önemlidir.

Kalsiyum ve D Vitamininin Rolü

Pek çok uygulayıcının bifosfonat tedavisi ile hastalarındaki kırıkların sınırlandırılmasına yönelik iyi niyetlerine rağmen, bifosfat tedavisine başlamadan önce ve sonra yeterli D vitamini ve kalsiyum alımının sağlanmasının önemi sıklıkla göz ardı edilmektedir. Hipovitaminoz D, bifosfonat tedavisi de verilen birçok hasta popülasyonu arasında yaygındır ve özellikle sınırlı güneş maruziyeti, düşük diyet alımı veya bazı böbrek yetmezliği olan yaşlı hastalar arasında özellikle yaygındır. Bu D vitamini yetersizliği veya eksikliği, kalsiyumun diyetsel emilimini sınırlar, bu da sekonder hiperparatiroidizme ve normokalsemiyi korumak için iskelet kalsiyum kaybına yol açar. Buna göre, osteoporozlu yaşlı kadınlarda, sekonder hiperparatiroidinin kalıcılığı, haftalık alendronat yanıtı olarak lomber omurgadaki BMD'deki artışı körleştirmiştir. 138 Halihazırda mevcut veriler 25-hidroksivitamin D'nin 30 seviyesi olan optimal serum seviyeleri üzerinde bir fikir birliği sunmamaktadır. ng / mL (75 nmol / L) veya daha fazlası genellikle yeterli kabul edilir; D vitamini zehirlenmesi sadece seviyeler 150 ng / mL'den (374 nmol / L) daha yüksek olduğunda oluşur. 139 D vitamininin iskelet sağlığının korunmasında ve D vitamini replasmanının önerilerinde daha iyi incelenmesi için lütfen bkz. Holick.139 tarafından yapılan yeni son yorumlar

Vitamin D yetersizliği ve eksikliğinin daha önce tanınandan çok daha büyük bir kısmını etkilediğini bildiğimiz için, optimal D vitamini düzeylerinin korunmasına yönelik kılavuzlar önemli ölçüde değişmiş olsa da, optimal kalsiyum alımına yönelik tavsiyeler, bir uzman tarafından ele alındığından beri hafifçe değiştirilmiştir. 1994.140 Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından toplanan panel Panel, östrojen replasman tedavisi alan premenopozal ve postmenopozal kadınlar için en uygun kalsiyum alımının 1000 mg / d, östrojen almayan postmenopozal kadınlar için 1500 mg / d olduğu sonucuna varmıştır. 65 yaşından küçük erkeklerin 1000 mg / d kalsiyum ve 65 yıldan daha yaşlı erkeklerin 1500 mg / d.140 gerektirmesi gerektiği tahmin edilmektedir. Ulusal Osteoporoz Vakfı'nın daha yeni önerileri, her iki erkek için de 1000 mg / d kalsiyum alımını önermektedir. ve 50 yaşından daha genç kadınlar, 1200 yaşından itibaren 50 mg / gün'e çıkmaktadır. 141 Bu öneriler, Tıp Enstitüsü Gıda ve Beslenme Kurulu'nunkilerle uyumludur. 142 Çocuklarda kalsiyum alımı için diğer öneriler detaylı olarak verilmiştir. Ulusal Sağlık Enstitüleri ve Tıp Enstitüsü'nün yönergeleri. 140,142

Sonuç

Klinik uygulamaya girişlerinden beri, bisfosfonatlar aşırı osteoklast aracılı kemik rezorpsiyonu ile karakterize edilen bir dizi iskelet bozukluğunun klinik bakımını dönüştürmüştür. Buna göre, bifosfonatların bilinçli ve bilinçli kullanımı, dikkatle seçilmiş hastalar için açık bir klinik yarar sağlar. ağır basar bisfosfonat kullanımı ile ilişkili riskler. Bisfosfonat tedavisi alan tüm hastalar için yeterli kalsiyum ve D vitamini alımının sağlanması çok önemlidir.

Teşekkürler

Rakamlarla ilgili yardım için James M. Peterson'a teşekkür ederiz.

Bu makalenin hazırlanması Dr Drake'e Mayo Kariyer Gelişimi Ödülü tarafından desteklenmiştir.

Dr Khosla Procter & Gamble'dan araştırma desteği aldı ve Novartis için danışma kurulunda görev aldı.

Sözlük

  • ATP - adenosin trifosfat
  • BMD - kemik mineral yoğunluğu
  • DXA - çift enerji x-ışını absorpsiyometri
  • FDA - Gıda ve İlaç İdaresi
  • GIO - glukokortikoid kaynaklı osteoporoz
  • HORIZON - Zoledronik Asit ile Yılda Bir Kez Sağlık Çıktıları ve Azaltılmış İnsidansı
  • IV - intravenöz
  • OI - osteogenesis imperfecta
  • ONJ - çene osteonekrozu
  • PPi - inorganik pirofosfat
  • PTH - paratiroid hormonu
  • WHI - Kadın Sağlığı Girişimi

Dipnotlar

Bu yazının Bireysel baskıları mevcut değildir.

Yukarıdaki makaleye göre, klinik uygulamada bifosfonatların kullanımı, sağlık profesyonellerine iskelet bozuklukları için yeni tedavi seçenekleri sunmasına rağmen, daha fazla araştırma çalışması yapılması gerekmektedir. Ulusal Biyoteknoloji Bilgi Merkezi'nden (NCBI) referans verilen bilgiler. Bilgilerinizin kapsamı, kayropraktik ve spinal yaralanma ve durumlarla sınırlıdır. Konuyu tartışmak için, lütfen Dr. 915-850-0900 .

Alex Jimenez'in küratörlüğü

1. Russell RG. Bisfosfonatlar: tezgahtan yatağa. Ann NY Acad Sci. 2006; 1068: 367-401. [PubMed]
2. Fleisch H, Russell RG, Straumann F. Pirofosfatın hidroksiapatit üzerine etkisi ve bunun kalsiyum homeostazisindeki etkileri. Doğa. 1966; 212 (5065): 901-903. [PubMed]
3. Russell RG, Muhlbauer RC, Bisaz S, Williams DA, Fleisch H. Pirofosfat, yoğunlaştırılmış fosfatlar, fosfonatlar ve diğer fosfat bileşiklerinin hidroksiapatitin in vitro çözünmesi ve doku kültüründe ve tiroparatiroidektomi yapılan sıçanlarda paratiroid hormonunun neden olduğu kemik rezorpsiyonu üzerindeki etkisi . Kalsif Doku Res. 1970; 6 (3): 183-196. [PubMed]
4. Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM, Roberson PK, Manolagas SC, Bellido T. Bisfosfonatlar ve kalsitonin ile osteosit ve osteoblast apoptosisin önlenmesi. J Clin Invest. 1999; 104 (10): 1363-1374. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
5. Plotkin LI, Aguirre JI, Kousteni S, Manolagas SC, Bellido T. Bisfosfonatlar ve östrojenler, hücre dışı sinyal düzenlenmiş kinaz aktivasyonunun aşağı akışında farklı moleküler mekanizmalarla osteosit apoptosisi inhibe eder. J Biol Chem. 2005 Feb 25; 280: 7317 – 7325. Epub 2004 Aralık 6. [PubMed]
6. Dunford JE, Thompson K, Coxon FP, ve diğ. Farnesil difosfat sentazın in vitro inhibisyonu ve nitrojen içeren bisfosfonatlar ile in vivo kemik rezorpsiyonunun inhibisyonu için yapı-aktivite ilişkileri. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 296 (2): 235-242. [PubMed]
7. Kavanagh KL, Guo K, Dunford JE ve diğ. Antiosteoporoz ilaçlar olarak nitrojen içeren bisfosfonatların moleküler mekanizması. Proc Natl Acad Sci US A. 2006 Mayıs 16; 103 (20): 7829 – 7834. Epub 2006 Mayıs 9. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
8. Hall A. Rho GTPazlar ve aktin hücre iskeleti. Bilim. 1998; 279 (5350): 509-514. [PubMed]
9. Luckman SP, Hughes, Coxon FP, Graham R, Russell G, Rogers MJ. Azot içeren bisfosfonatlar, mevalonat yolunu inhibe eder ve Ras dahil olmak üzere GTP bağlayıcı proteinlerin translasyon sonrası prenilasyonunu önler. J Kemik Madencisi Res. 1998; 13 (4): 581-589. [PubMed]
10. Rizzoli R, Greenspan SL, Kemik GIII ve ark. Haftalık Çalışma Grubu Alendronat. Postmenopozal osteoporozun tedavisi için bir haftalık haftalık alendronat 70 mg uygulamasının iki yıllık sonuçları. J Kemik Madencisi Res. 2002; 17 (11): 1988-1996. [PubMed]
11. Kahverengi JP, Kendler DL, McClung MR ve diğ. Postmenopozal osteoporozun tedavisi için haftada bir kez risedronatın etkinliği ve tolere edilebilirliği. Calcif Doku Int. 2002 Aug; 71 (2): 103 – 111. Epub 2002 Haziran 27. [PubMed]
12. Cremers SC, Pillai G, Papapoulos SE. Bifosfonatların farmakokinetiği / farmakodinamiği: osteoporoz için aralıklı tedavinin optimizasyonu için kullanım. Clin Pharmacokinet. 2005; 44 (6): 551-570. [PubMed]
13. Reid IR, Brown JP, Burckhardt P ve diğ. Düşük kemik mineral yoğunluğu olan postmenopozal kadınlarda intravenöz zoledronik asit. N Engl J Med. 2002; 346 (9): 653-661. [PubMed]
14. Siyah DM, Delmas PD, Eastell R ve diğ. HORIZON Pivotal Kırık Deneme. Postmenopozal osteoporozun tedavisi için yılda bir kez zoledronik asit. N Engl J Med. 2007; 356 (18): 1809-1822. [PubMed]
15. Khan SA, Kanis JA, Vasikaran S, ve diğ. Postmenopozal osteoporozda intravenöz alendronatın eliminasyonu ve biyokimyasal yanıtları. J Kemik Madencisi Res. 1997; 12 (10): 1700-1707. [PubMed]
16. Lin JH. Bisfosfonatlar: Farmakokinetik özelliklerinin gözden geçirilmesi. Kemik. 1996; 18 (2): 75-85. [PubMed]
17. Penningvan Beest FJ, Goettsch WG, Erkens JA, Herings RM. Bifosfonatlarla kalıcılığın belirleyicileri: postmenopozal osteoporozlu kadınlarda yapılan bir çalışma. Clin Ther. 2006; 28 (2): 236-242. [PubMed]
18. Rossini M, Bianchi G, Di Munno O ve diğ. Klinik Uygulamada (TOP) Çalışma Grubu Osteoporozu. Klinik pratikte osteoporoz tedavisine bağlılık belirleyicileri. Osteoporos Int. 2006; 17 (6): 914-921. Epub 2006 Mar 15. [PubMed]
19. Yood RA, Emani S, Reed JI, Lewis BE, Charpentier M, Lydick E. Osteoporoz için farmakolojik tedaviye uyum. Osteoporos Int. 2003 Dec; 14 (12): 965 – 968. Epub 2003 Sep 19. [PubMed]
20. Siris ES, Harris ST, Rosen CJ ve diğ. Osteoporotik kadınlarda bisfosfonat tedavisine ve kırık oranlarına bağlılık: 2 ABD'nin veri tabanlarındaki vertebral ve nonvertebral kırıklarla ilişkisi. Mayo Clin Proc. 2006; 81 (8): 1013-1022. [PubMed]
21. Carr AJ, Thompson PW, Cooper C. Osteoporozda bisfosfonat tedavisine bağlılık ve kalıcılığı ile ilişkili faktörler: kesitsel bir araştırma. Osteoporos Int. 2006; 17 (11): 1638-1644. Epub 2006 Ağustos 1. [PubMed]
22. Boivin GY, Chavassieux PM, Santora AC, Yates J, Meunier PJ. Alendronat osteoporotik kadınlarda kemik dokusunun ortalama mineralizasyon derecesini arttırarak kemik gücünü arttırır. Kemik. 2000; 27 (5): 687-694. [PubMed]
23. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL ve diğ. Kadın Sağlığı Girişimi Araştırmacıları için Yazma Grubu. Sağlıklı postmenopozal kadınlarda estrojen artı progestinin riskleri ve yararları: temel sonuçlar Kadın Sağlığı Girişimi'nden randomize kontrollü çalışma. JAMA. 2002; 288 (3): 321-333. [PubMed]
24. Siyah DM, Cummings SR, Karpf DB, ve diğ. Kırık Müdahale Deneme Araştırma Grubu. Mevcut vertebra kırıkları olan kadınlarda alendronatın kırık riski üzerine etkisinin rastgele denenmesi. Lancet. 1996; 348 (9041): 1535-1541. [PubMed]
25. Cummings SR, Siyah DM, Thompson DE ve diğ. Düşük kemik yoğunluğu olan ancak vertebra kırığı olmayan kadınlarda alendronatın kırık riski üzerine etkisi: Kırık Müdahale Denemesinden kaynaklanmaktadır. JAMA. 1998; 280 (24): 2077-2082. [PubMed]
26. Harris ST, Watt NB, Genant HK ve ark. Risedronat Tedavisi (VERT) Çalışma Grubu ile Vertebral Etkinlik. Postmenopozal osteoporozlu kadınlarda risedronat tedavisinin vertebral ve nonvertebral kırıklara etkisi: Randomize kontrollü bir çalışma. JAMA. 1999; 282 (14): 1344-1352. [PubMed]
27. McClung MR, Geusens P, Miller PD ve diğ. Kalça Müdahale Programı Çalışma Grubu. Yaşlı kadınlarda risedronatın kalça kırığı riski üzerine etkisi. N Engl J Med. 2001; 344 (5): 333-340. [PubMed]
28. Liberman UA, Weiss SR, Broll J ve diğ. Alendronat Faz III Osteoporoz Tedavisi Çalışma Grubu. Oral alendronatın kemik mineral yoğunluğu ve postmenopozal osteoporozda kırık insidansı üzerine etkisi. N Engl J Med. 1995; 333 (22): 1437-1443. [PubMed]
29. Delmas PD, Recker RR, Chesnut CH, III, ve diğ. Günlük ve aralıklı oral ibandronat kemik döngüsünü normalleştirir ve vertebral kırık riskinde önemli bir azalma sağlar: BONE çalışmasının sonuçları. Osteoporos Int. 2004 Ekim; 15 (10): 792 – 798. Epub 2004 Nis 8. [PubMed]
30. Kestane IC, III, Skag A, Christiansen C, ve diğ. Kuzey Amerika ve Avrupa'da (BONE) Oral İbandronat Osteoporoz Vertebral Kırık Denemesi. Postmenopozal osteoporozda günlük veya aralıklı olarak uygulanan kırık ibandronatın kırık riski üzerine etkileri. J Kemik Madencisi Res. 2004 Aug; 19 (8): 1241 – 1249. Epub 2004 Mar 29. [PubMed]
31. Riggs BL, Melton LJ, III Kemik döngüsü önemlidir: kemik yoğunluğunda orantısız artış olmaksızın vertebral kırıklarda dramatik azalmanın raloksifen tedavisi paradoksu [editöryal] J Bone Miner Res. 2002; 17 (1): 11-14. [PubMed]
32. Kemik HG, Hosking D, Devogelaer JP, ve diğ. Alendronat Faz III Osteoporoz Tedavisi Çalışma Grubu. Postmenopozal kadınlarda osteoporoz için on yıllık deneyim. N Engl J Med. 2004; 350 (12): 1189-1199. [PubMed]
33. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S ve diğ. Erkeklerde osteoporoz tedavisi için Alendronate. N Engl J Med. 2000; 343 (9): 604-610. [PubMed]
34. Finkelstein JS, Leder BZ, Burnett SM ve diğ. Osteoporotik erkeklerde teriparatid, alendronat veya her ikisinin kemik döngüsüne etkileri. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Aug; 91 (8): 2882 – 2887. Epub 2006 Mayıs 9. [PubMed]
35. Kurland ES, Heller SL, Elmas B, McMahon DJ, Cosman F, Bilezikian JP. Teriparatid [insan paratiroid hormonu (1 – 34)] Osteoporos Int. İle tedavi sonrası erkeklerde kemik kütlesinin korunmasında bisfosfonat tedavisinin önemi. 2004 Dec; 15 (12): 992 – 997. Epub 2004 Haziran 3. [PubMed]
36. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE ve diğ. FLEX Araştırma Grubu. 5 tedavi süresinden sonra alendronatın devam etmesinin veya durdurulmasının etkileri: Kırık Müdahale Denemesi Uzun Süreli Uzatma (FLEX): randomize bir çalışma. JAMA. 2006; 296 (24): 2927-2938. [PubMed]
37. Delmas PD, McClung MR, Zanchetta JR ve diğ. Postmenopozal osteoporoz tedavisinde ayda bir kez risedronat 150 mg'nin etkinliği ve güvenilirliği. Kemik. 2008 Jan; 42 (1): 36 – 42. Epub 2004 Haziran 3. [PubMed]
38. Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, ve diğ. HORIZON Tekrarlayan Fraktür Denemesi. Zoledronik asit ve kalça kırığı sonrası klinik kırıklar ve mortalite. N Engl J Med. 2007 Nov 1; 357 (18): 1799 – 1809. Epub 2007 Sep 17. [PubMed]
39. McClung M, Recker R, Miller P, ve diğ. Daha önce alendronat ile tedavi edilen düşük kemik yoğunluğu olan postmenopozal kadınlarda intravenöz zoledronik asit 5 mg. Kemik. 2007 Temmuz; 41 (1): 122 – 128. Epub 2007 Mar 24. [PubMed]
40. Greenspan SL, Emkey RD, Kemik HG ve ark. Postmenopozal osteoporozun tedavisinin kesilmesinden sonra kemik kaybı oranı üzerine alendronat, östrojen veya kombinasyon tedavisinin önemli farklı etkileri: randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. Ann Intern Med. 2002; 137 (11): 875-883. [PubMed]
41. Compston JE, Watts NB. Postmenopozal osteoporoz için kombinasyon tedavisi. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56 (5): 565 – 569. [PubMed]
42. Finkelstein JS, Klibanski A, Schaefer EH, Hornstein MD, Schiff I, Neer RM. Östrojen eksikliğinin neden olduğu kemik kaybının önlenmesi için paratiroid hormonu. N Engl J Med. 1994; 331 (24): 1618-1623. [PubMed]
43. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR ve diğ. Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda paratiroid hormonun (1 – 34) kırık ve kemik mineral yoğunluğu üzerine etkisi. N Engl J Med. 2001; 344 (19): 1434-1441. [PubMed]
44. Cosman F, Nieves J, Zion M, Woelfert L, Luckey M, Lindsay R. Alendronat alan kadınlarda günlük ve siklik paratiroid hormonu. N Engl J Med. 2005; 353 (6): 566-575. [PubMed]
45. Siyah DM, Greenspan SL, Ensrud KE ve diğ. PaTH Araştırmacıları. Paratiroid hormon ve alendronatın tek başına veya postmenopozal osteoporozda kombine olarak etkileri. N Engl J Med. 2003 Sep 25; 349 (13): 1207 – 1215. Epub 2003 Sep 20. [PubMed]
46. Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman JL, Wyland JJ, Lee H, Neer RM. Osteoporozlu erkeklerde paratiroid hormon, alendronat veya her ikisinin etkileri. N Engl J Med. 2003 Sep 25; 349 (13): 1216 – 1226. Epub 2003 Sep 20. [PubMed]
47. Rittmaster RS, Bolognese M, Ettinger MP ve diğ. Paratiroid hormonu olan osteoporotik kadınlarda kemik kitlesinin artması ve bunu takiben alendronat. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (6): 2129-2134. [PubMed]
48. Siyah DM, Bilezikian JP, Ensrud KE ve diğ. PaTH Araştırmacıları. Osteoporoz için bir yıllık paratiroid hormon (1 – 84) sonrası bir yıllık alendronat. N Engl J Med. 2005; 353 (6): 555-565. [PubMed]
49. Curtis JR, Westfall AO, Allison J ve diğ. Uzun süreli glukokortikoid kullanıcıları için osteoporoz bakımının kalitesinin iyileştirilmesindeki zorluklar: prospektif randomize bir çalışma. Arch Intern Med. 2007; 167 (6): 591-596. [PubMed]
50. de Nijs RN, Jacobs JW, Lems WF ve diğ. STOP Müfettişleri. Glukokortikoid kaynaklı osteoporozda alendronat veya alfakalsidol. N Engl J Med. 2006; 355 (7): 675-684. [PubMed]
51. van Staa TP, Geusens P, Zhang B, Leufkens HG, Boonen A, Cooper C. Oral glukokortikoid kullanan hastalarda bisfosfonatların bireysel kırık riski ve maliyet etkinliği. Romatoloji (Oxford) 2007 Mar; 46 (3): 460 – 466. Epub 2006 Ağustos 9. [PubMed]
52. Boutsen Y, Jamart J, Esselinckx W, Stoffel M, Devogelaer JP. Aralıklı intravenöz pamidronat ile glukokortikoid kaynaklı osteoporozun primer önlenmesi: randomize bir çalışma. Calcif Doku Int. 1997; 61 (4): 266-271. [PubMed]
53. Ringe JD, Dorst A, Faber H, Ibach K, Sorenson F. İntermitan intravenöz ibandronat enjeksiyonları kortikosteroidin neden olduğu osteoporozda vertebral kırık riskini azaltır: uzun dönem karşılaştırmalı bir çalışmanın sonuçları. Osteoporos Int. 2003 Ekim; 14 (10): 801 – 807. Epub 2003 Ağustos 28. [PubMed]
54. Krieg MA, Seydoux C, Sandini L, ve diğ. Kalp transplantasyonu sonrası osteoporoz tedavisi için intravenöz pamidronat: prospektif bir çalışma. Osteoporos Int. 2001; 12 (2): 112-116. [PubMed]
55. Coco M, Glicklich D, Faugere MC ve diğ. Renal transplant alıcılarında kemik kaybının önlenmesi: intravenöz pamidronatın prospektif, randomize bir çalışması. J Am Soc Nefrol. 2003; 14 (10): 2669-2676. [PubMed]
56. Aris RM, Lester GE, Renner JB ve diğ. Akciğer transplantasyonu sonrası kistik fibrozisli hastalarda osteoporoz için pamidronatın etkinliği. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162 (3 pt 1): 941 – 946. [PubMed]
57. Grotz W, Nagel C, Poeschel D, ve diğ. Böbrek transplantasyonundan sonra ibandronatın kemik kaybı ve böbrek fonksiyonuna etkisi. J Am Soc Nefrol. 2001; 12 (7): 1530-1537. [PubMed]
58. Giannini S, D'Angelo A, Carraro G, ve diğ. Alendronat böbrek nakli alıcılarında daha fazla kemik kaybını önler. J Kemik Madencisi Res. 2001; 16 (11): 2111-2117. [PubMed]
59. Tauchmanova L, Ricci P, Serio B ve diğ. Kısa süreli zoledronik asit tedavisi, allojeneik kök hücre transplantasyonundan sonra kemik mineral yoğunluğu ve kemik iliği klonojenik fibroblast progenitörlerini arttırır. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Feb; 90 (2): 627 – 634. Epub 2004 Nov 16. [PubMed]
60. Grigg AP, Shuttleworth P, Reynolds J ve diğ. Pamidronat allojenik kök hücre transplantasyonundan sonra kemik kaybını azaltır. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Ekim; 91 (10): 3835 – 3843. Epub 2006 Jul 11. [PubMed]
61. D'Souza AB, Grigg AP, Szer J, Ebeling PR. Zoledronik asit allojeneik hemopoietik kök hücre transplantasyonundan sonra kemik kaybını önler. Intern Med J. 2006; 36 (9): 600 – 603. [PubMed]
62. Yao S, McCarthy PL, Dunford LM ve diğ. Allojenik kök hücre transplantasyonu sonrası erken başlangıçlı osteopeni / osteoporoz prevalansı ve bifosfonat tedavisinden sonra düzelme. Kemik iliği nakli. 2008 Feb; 41 (4): 393 – 398. Epub 2007 Nov 12. [PubMed]
63. Saag KG, Shane E, Boonen S, ve diğ. Glukokortikoid kaynaklı osteoporozda teriparatid veya alendronat. N Engl J Med. 2007; 357 (20): 2028-2039. [PubMed]
64. Gilchrist NL, Frampton CM, Acland RH ve diğ. Akut omurilik hasarı olan hastalarda alendronat kemik kaybını önler: randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr; 92 (4): 1385 – 1390. Epub 2007 Jan 16. [PubMed]
65. Nance PW, Schryvers O, Leslie W, Ludwig S, Krahn J, Uebelhart D. İntravenöz pamidronat, akut omurilik yaralanmasından sonra kemik yoğunluğu kaybını azaltır. Arch Phys Med Rehabil. 1999; 80 (3): 243-251. [PubMed]
66. Venesmaa PK, Kroger HP, Miettinen HJ, Jurvelin JS, Suomalainen OT, Alhav EM. Alendronat, primer total kalça artroplastisi sonrası periprostetik kemik kaybını azaltır: prospektif randomize bir çalışma. J Kemik Madencisi Res. 2001; 16 (11): 2126-2131. [PubMed]
67. Yamasaki S, Masuhara K, Yamaguchi K, Nakai T, Fuji T, Seino Y. Risedronat çimentosuz total kalça artroplastisi sonrası postoperatif kemik emilimini azaltır. Osteoporos Int. 2007 Temmuz; 18 (7): 1009 – 1015. Epub 2007 Feb 15. [PubMed]
68. MP niçin. Paget'in kemik hastalığı. N Engl J Med. 2006; 355 (6): 593-600. [PubMed]
69. Siris E, Weinstein RS, Altman R ve diğ. Paget'in kemik hastalığının tedavisi için alendronat ile etidronatın karşılaştırmalı çalışması. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81 (3): 961-967. [PubMed]
70. Siris ES, Chines AA, Altman RD ve diğ. Paget'in kemik hastalığının tedavisinde Risedronate: açık etiketli, çok merkezli bir çalışma. J Kemik Madencisi Res. 1998; 13 (6): 1032-1038. [PubMed]
71. Siris ES. Perspektifler: Paget hastalığının tedavisinde pamidronatın kullanımı için pratik bir rehber. J Kemik Madencisi Res. 1994; 9 (3): 303-304. [PubMed]
72. Reid IR, Miller P, Lyles K, ve diğ. Paget hastalığı için tek bir zoledronik asit infüzyonu ile risedronatın karşılaştırılması. N Engl J Med. 2005; 353 (9): 898-908. [PubMed]
73. Vücut JJ. Kemik hastalığında kemik metastazları ve miyeloma tedavisi ve önlenmesi. İçeride: Favus MJ, editör. Metabolik Hastalıklar ve Mineral Metabolizma Bozuklukları Üzerine Primer. 6. Washington, DC: Amerikan Kemik ve Mineral Araştırmaları Derneği; 2006. pp. 383 – 390.
74. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, ve diğ. Protokol 19 Aredia Meme Kanseri Çalışma Grubu. Meme kanseri ve litik kemik metastazı olan hastalarda iskelet komplikasyonlarının azaltılmasında pamidronatın etkinliği. N Engl J Med. 1996; 335 (24): 1785-1791. [PubMed]
75. Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A ve diğ. Protokol 19 Aredia Meme Kanseri Çalışma Grubu. Metastatik meme kanserinin pamidronat ile uzun süreli iskelet komplikasyonlarının önlenmesi. J Clin Oncol. 1998; 16 (6): 2038-2044. [PubMed]
76. Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, ve diğ. Pamidronat, iskelet komplikasyonlarını önler ve meme karsinomu ve osteolitik kemik metastazı olan kadınlarda etkili palyatif tedavidir: iki randomize, plasebo kontrollü çalışmanın uzun süreli takibi. Kanser. 2000; 88 (5): 1082-1090. [PubMed]
77. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, ve diğ. Küçük hücreli olmayan akciğer karsinomu ve diğer katı tümörlü hastalarda iskelet metastazlarının tedavisinde uzun süreli etkinlik ve güvenilirlik: randomize, faz III, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma. Kanser. 2004; 100 (12): 2613-2621. [PubMed]
78. Clemons MJ, Dranitsaris G, Ooi WS ve diğ. Birinci basamak bisfosfonat tedavisine rağmen iskelet bağlantılı bir olay veya ilerleyici kemik metastazı olan meme kanseri hastalarında ikinci basamak zoledronik asidin palyatif faydasını değerlendiren Faz II çalışması. J Clin Oncol. 2006 Oct 20; 24 (30): 4895 – 4900. Epub 2006 Sep 25. [PubMed]
79. Body JJ, Diel IJ, Lichinitser MR ve diğ. MF 4265 Çalışma Grubu. İntravenöz ibandronat meme kanseri ve kemik metastazı olan hastalarda iskelet komplikasyonlarının insidansını azaltır. Ann Oncol. 2003; 14 (9): 1399-1405. [PubMed]
80. Body JJ, Diel IJ, Bell R ve diğ. Oral ibandronat, meme kanserine bağlı iskelet metastazı olan hastalarda kemik ağrısını düzeltir ve yaşam kalitesini korur. Ağrı. 2004; 111 (3): 306-312. [PubMed]
81. Body JJ, Diel IJ, Lichinitzer M, ve diğ. Oral ibandronat metastatik kemik hastalığı olan meme kanseri hastalarında iskelet komplikasyonları riskini azaltır: iki randomize, plasebo kontrollü faz III çalışmasının sonuçları. Br J Kanser. 2004; 90 (6): 1133-1137. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
82. Powles T, Paterson S, Kanis JA ve diğ. Primer operatif meme kanseri olan hastalarda randomize, plasebo kontrollü clodronate çalışması. J Clin Oncol. 2002; 20 (15): 3219-3224. [PubMed]
83. Khan MN, Khan AA. Kanser tedavisi ile ilişkili kemik kaybı: literatürün gözden geçirilmesi ve sentezi. Curr Oncol. 2008; 15 (suppl 1): S30 – S40. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
84. Gnant MF, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, ve diğ. Zoledronik asit, hormona cevap veren meme kanseri için adjuvan endokrin tedavi alan premenopozal kadınlarda kanser tedavisine bağlı kemik kaybını önler: Avusturya Göğüs ve Kolorektal Kanser Çalışma Grubunun bir raporu. J Clin Oncol. 2007 Mar 1; 25 (7): 820 – 828. Epub 2006 Aralık 11. [PubMed]
85. Confavreux CB, Fontana A, Guastalla JP, Munoz F, Brun J, Delmas PD. Anastrozol ile tedavi edilen meme kanserli postmenopozal kadınlarda kemik döngüsünde ve kemik kaybında östrojene bağımlı artış: bisfosfonatlarla önleme. Kemik. 2007 Sep; 41 (3): 346 – 352. Epub 2007 Haziran 16. [PubMed]
86. Garnero P, Buchs N, Zekri J, Rizzoli R, Coleman RE, Delmas PD. Prostat kanserinden kemik metastazı olan hastaların tedavisi için kemik döngüsünün belirteçleri. Br J Kanser. 2000; 82 (4): 858-864. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
87. Saad F, Gleason DM, Murray R ve diğ. Zoledronik Asit Prostat Kanseri Çalışma Grubu. Hormon-refrakter metastatik prostat karsinomlu hastalarda randomize, plasebo kontrollü bir zoledronik asit çalışması. J Natl Kanser Inst. 2002; 94 (19): 1458-1468. [PubMed]
88. Saad F, Gleason DM, Murray R ve diğ. Zoledronik Asit Prostat Kanseri Çalışma Grubu. Metastatik hormon refrakter prostat kanserli hastalarda iskelet komplikasyonlarının önlenmesi için zoledronik asidin uzun süreli etkinliği. J Natl Kanser Inst. 2004; 96 (11): 879-882. [PubMed]
89. Smith MR, McGovern FJ, Zietman AL, ve diğ. Prostat kanseri için androjen yoksunluğu tedavisi sırasında kemik kaybını önlemek için Pamidronate. N Engl J Med. 2001; 345 (13): 948-955. [PubMed]
90. Michaelson MD, Kaufman DS, Lee H ve diğ. Prostat kanserli erkeklerde gonadotropin salgılatıcı hormon agonistinin neden olduğu kemik kaybını önlemek için yıllık zoledronik asidin randomize kontrollü çalışması. J Clin Oncol. 2007; 25 (9): 1038-1042. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
91. Smith MR, Eastham J, Gleason DM, Shasha D, Tchekmedyian S, Zinner N. Metastatik olmayan prostat kanseri için androjen yoksunluğu tedavisi alan erkeklerde kemik kaybını önlemek için zoledronik asidin randomize kontrollü çalışması. J Urol. 2003; 169 (6): 2008-2012. [PubMed]
92. Ishizaka K, Machida T, Kobayashi S, Kanbe N, Kitahara S, Yoshida K. Prostat kanseri için androjen-yoksunluk tedavisi alan erkeklerde risedronatın kemik kaybı üzerindeki koruyucu etkisi. Int J Urol. 2007; 14 (12): 1071-1075. [PubMed]
93. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L ve diğ. Myeloma Aredia Çalışma Grubu. İleri multipl miyelomlu hastalarda iskelet olaylarının azaltılmasında pamidronatın etkinliği. N Engl J Med. 1996; 334: 488-493. [PubMed]
94. Berenson JR, Rosen LS, Howell A ve diğ. Zoledronik asit osteolitik metastazlı hastalarda iskelet ile ilişkili olayları azaltır [yayınlanan düzeltme Kanserde görülür. 2001; 91 (10): 1956] Kanser. 2001; 91 (7): 1191-1200. [PubMed]
95. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M ve diğ. Meme kanseri veya multipl miyelom osteolitik lezyonları olan hastalarda iskelet metastazının tedavisinde pediatrik zama karşı bir faz III, çift kör, karşılaştırmalı çalışma. Cancer J. 2001; 7 (5): 377 – 387. [PubMed]
96. Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA ve diğ. Amerikan Klinik Onkoloji Derneği Bisfosfonatlar Uzman Paneli. Amerikan Klinik Onkoloji Derneği klinik uygulama kılavuzları: bifosfonatların multipl miyelomadaki rolü. J Clin Oncol. 2002; 20 (17): 3719-3736. [PubMed]
97. Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, ve diğ. Mayo kliniğinde multipl miyelomda bisfosfonatların kullanımı için konsensüs bildirimi. Mayo Clin Proc. 2006; 81 (8): 1047-1053. [PubMed]
98. Durie BGM. Multipl miyelomada bisfosfonatların kullanımı: Mayo Clinic konsensüs bildirisine IMWG cevabı [mektup] Mayo Clin Proc. 2007; 82 (4): 516-517. [PubMed]
99. Lipton A, Zheng M, Seaman J. Zoledronik asit, ilerlemiş renal hücreli karsinomlu hastalarda iskelet ile ilişkili olayların başlangıcını ve iskelet hastalığının ilerlemesini geciktirir. Kanser. 2003; 98 (5): 962-969. [PubMed]
100. Glorieux FH. Osteogenezis imperfectada bisfosfonatlarla deneyim. Pediatri. 2007; 119 (suppl 2): S163 – S165. [PubMed]
101. Rauch F, Travers R, Plotkin H, Glorieux FH. Çocuk ve ergenlerin kemik dokusunda intravenöz pamidronatın osteogenezis imperfekta ile olan etkileri. J Clin Invest. 2002; 110 (9): 1293-1299. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
102. Cho TJ, Choi IH, Chung CY, Yoo WJ, Park MS, Park YK. Osteogenesis imperfecta olan çocuklarda oral alendronatın etkinliği. J Pediatr Ortopedi. 2005; 25 (5): 607-612. [PubMed]
103. DiMeglio LA, Peacock M. Osteogenezis imperfektası olan çocuklarda intravenöz pamidronate karşı oral alendronatın iki yıllık klinik çalışması. J Kemik Madencisi Res. 2006 Jan; 21 (1): 132 – 140. Epub 2005 Ekim 17. [PubMed]
104. Akçay T, Turan S, Guran T, Bereket A. Osteogenezis imperfesi olan çocuklarda alendronat tedavisi. Hint Pediatr. 2008; 45 (2): 105-109. [PubMed]
105. Zeitlin L, Fassier F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta ile çocuklara modern yaklaşım. J Pediatr Orthop B. 2003; 12 (2): 77 – 87. [PubMed]
106. Munns CF, Rauch F, Travers R, Glorieux FH. Osteogenezis imperfektası olan bebeklerde intravenöz pamidronat tedavisinin etkileri: klinik ve histomorfometrik sonuçlar. J Kemik Madencisi Res. 2005 Temmuz; 20 (7): 1235 – 1243. Epub 2005 Feb 21. [PubMed]
107. Ward L, Tricco AC, Phuong P ve diğ. Sekonder osteoporozlu çocuk ve ergenler için bisfosfonat tedavisi. Cochrane Veritabanı Sist Rev. 2007; (4): CD005324. [PubMed]
108. Bachrach LK. Pediatrik popülasyonda osteoporoz ile ilgili fikir birliği ve tartışma. Endocr Uygulaması. 2007; 13 (5): 513-520. [PubMed]
109. Papapoulos SE, Cremers SC. Çocuklarda tedavi sonrası uzamış bisfosfonat salınımı [Mektubu] N Engl J Med. 2007; 356 (10): 1075-1076. [PubMed]
110. Munns CF, Rauch F, Ward L, Glorieux FH. Gebelik öncesi uzun dönem pamidronat tedavisi sonrası maternal ve fetal sonuç: İki olgu sunumu. J Kemik Madencisi Res. 2004 Ekim; 19 (10): 1742 – 1745. Epub 2004 Jul 21. [PubMed]
111. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Anlatı [düzeltilmiş] gözden geçirme: çenelerin bifosfonatları ve osteonekrozu [yayınlanan düzeltme Ann Intern Med. 2006; 145 (3): 235] Ann Intern Med. 2006; 144 (10): 753-761. [PubMed]
112. Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A ve diğ. Bisfosfonatlarla tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda çene osteonekrozu: Zoledronik asit ile tedavi sonrası artmış risk kanıtı. Haematologica. 2006 Temmuz; 91 (7): 968 – 971. Epub 2006 Haziran 1. [PubMed]
113. Corso A, Varettoni M, Zappasodi P ve diğ. Farklı bir zoledronik asit programı, multipl miyelomlu hastalarda çene osteonekroz riskini azaltabilir. Lösemi. 2007 Temmuz; 21 (7): 1545 – 1548. Epub 2007 Nis 5. [PubMed]
114. Khosla S, Burr D, Cauley J ve diğ. Çene kemiğinin bifosfonat ile ilişkili osteonekrozu: Amerikan Kemik ve Mineral Araştırmaları Derneği'nin bir görev gücü raporu [editorial] J Bone Miner Res. 2007; 22 (10): 1479-1491. [PubMed]
115. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Çene kemiğine ait bisfosfonatın neden olduğu açık kemik (osteonekroz / osteopetroz): risk faktörleri, tanıma, önleme ve tedavi. J Oral Maksillofas Cerrahisi. 2005; 63 (11): 1567-1575. [PubMed]
116. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, ve diğ. Bifosfonatlarla tedavi sonrası çene kemiğinin osteonekrozu: insidans ve risk faktörleri. J Clin Oncol. 2005; 23 (34): 8580-8587. [PubMed]
117. Tosi P, Zamagni E, Cangini D, ve diğ. Yeni tanı konmuş multipl miyeloma hastalarında, zoledronik asit ve talidomid-deksametazon [letter] Blood ile tedavi edilen çenelerin osteonekrozu. 2006; 108 (12): 3951-3952. [PubMed]
118. Bilezikian JP. Çenenin osteonekrozu - bifosfonatlar risk oluşturur mu? N Engl J Med. 2006; 355 (22): 2278-2281. [PubMed]
119. Marx RE. Pamidronat (Aredia) ve zoledronat (Zometa) çenelerin avasküler nekrozunu başlatmıştır: büyüyen bir salgın J Oral Maksillofasiyal Cerrahi. 2003; 61 (9): 1115-1117. [PubMed]
120. Cummings SR, Schwartz AV, Siyah DM. Alendronat ve atriyal fibrilasyon [mektup] N Engl J Med. 2007; 356 (18): 1895-1896. [PubMed]
121. Heckbert SR, Li G, Cummings SR, Smith NL, Psaty BM. Kadınlarda alendronat kullanımı ve vaka atriyal fibrilasyon riski. Arch Intern Med. 2008; 168 (8): 826-831. [PubMed]
122. Sorensen HT, Christensen S, Mehnert F, ve diğ. Kadınlarda bifosfonat kullanımı ve atriyal fibrilasyon ve çarpıntı riski: populasyon temelli vaka-kontrol çalışması. BMJ. 2008 Nis 12; 7648 12; 336: 813 – 816. Epub 2008 Mar 11. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
123. Karam R, Camm J, McClung M. Postmenopozal osteoporozda yıllık zoledronik asit [mektup] N Engl J Med. 2007; 357 (7): 712-713. [PubMed]
124. Burr DB, Miller L, Grynpas M, ve diğ. Köpeklerde yüksek doz bifosfonatlarla 1-yıl tedavisinden sonra doku mineralizasyonu artar. Kemik. 2003; 33 (6): 960-969. [PubMed]
125. Chapurlat RD, Arlot M, Burt-Pichat B ve diğ. Uzun dönem bisfosfonatlarda postmenopozal osteoporotik kadınlarda mikrokrak frekans ve kemik yeniden modellemesi: Kemik biyopsisi çalışması. J Kemik Madencisi Res. 2007; 22 (10): 1502-1509. [PubMed]
126. Odvina Özgeçmişi, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. Ciddi şekilde baskılanmış kemik döngüsü: Alendronat tedavisinin potansiyel bir komplikasyonu. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Mar; 90 (3): 1294 – 1301. Epub 2004 Aralık 14. [PubMed]
127. Armamento-Villareal R, Napoli N, Panwar V, Novack D. Yüksek devirli osteoporoz için alendronat tedavisi sırasında kemik döngüsünün bastırılması [letter] N Engl J Med. 2006; 355 (19): 2048-2050. [PubMed]
128. Whitson HE, Lobaugh B, Lyles KW. Paget hastalığı olan bir hastada bifosfonat tedavisini takiben şiddetli hipokalsemi. Kemik. 2006 Ekim; 39 (4): 954 – 958. Epub 2006 Haziran 12. [PubMed]
129. Jones SG, Dolan G, Lengyel K, Myers B. Zoledronik asit infüzyonları alan talidomid ile tedavi edilmiş miyeloma hastalarında hipokalsemi ile kreatininde şiddetli artış [letter] Br J Haematol. 2002; 119 (2): 576-577. [PubMed]
130. Mishra A, Wong L, Jonklaas J. Uzamış, pamidronat uygulaması ve subklinik hipoparatiroidizm ile semptomatik hipokalsemi. Endokrin. 2001; 14 (2): 159-164. [PubMed]
131. Maalouf NM, Heller HJ, Odvina Özgeçmişi, Kim PJ, Sakhaee K. Bisfosfonatla indüklenen hipokalsemi: 3 vakalarının raporu ve literatürün gözden geçirilmesi. Endocr Uygulaması. 2006; 12 (1): 48-53. [PubMed]
132. Hewitt RE, Lissina A, Yeşil AE, Slay ES, Fiyat DA, Sewell AK. Bisfosfonat akut faz tepkisi: Aminobisfosfonatlara yanıt olarak periferik kan gd T hücreleri tarafından proinflamatuar sitokinlerin hızlı ve bol miktarda üretilmesi statinler tarafından inhibe edilir. Clin Exp İmmünol. 2005; 139 (1): 101-111. [PMC ücretsiz makale] [PubMed]
133. Barrera BA, Wilton L, Harris S, Şakir SA. 13,164 hastalarında reçete-olay izleme çalışması, İngiltere'de birinci basamakta risedronat reçete etmiştir. Osteoporos Int. 2005 Dec; 16 (12): 1989 – 1998. Epub 2005 Ağustos 31. [PubMed]
134. ABD Gıda ve İlaç İdaresi. Bifosfonatlar hakkında bilgi (Actonel, Actonel + Ca, Aredia, Boniva, Didronel, Fosamax, Fosamax + D, Reclast, Skelid ve Zometa) Jan 72008 olarak pazarlandı. [Erişim tarihi 18, 2008]. http://ovha.vermont.gov/for-providers/i3a_fda_gov_cder_drug_infopage_bisphosphonates_default.pdf.
135. Wysowski DK, Chang JT. Alendronat ve risedronat: şiddetli kemik, eklem ve kas ağrısı raporları Arch Intern Med. 2005; 165 (3): 346-347. [PubMed]
136. Smetana S, Michlin A, Rosenman E, Biro A, Boaz M, Katzir Z. Pamidronat kaynaklı nefrotoksik tübüler nekroz - bir olgu sunumu. Clin Nefrol. 2004; 61 (1): 63-67. [PubMed]
137. Chang JT, Yeşil L, Beitz J. Renal zoledronik asit kullanımı ile başarısızlık [mektup] N Engl J Med. 2003; 349 (17): 1676-1679. [PubMed]
138. Barone A, Giusti A, Pioli G, ve diğ. Hipovitaminoza bağlı gelişen sekonder hiperparatiroidizm osteoporozlu yaşlı kadınlarda alendronata kemik mineral yoğunluğu cevabını etkiler: randomize kontrollü bir çalışma. J Am Geriatr Soc. 2007; 55 (5): 752-757. [PubMed]
139. Holick MF. D vitamini eksikliği. N Engl J Med. 2007; 357 (3): 266-281. [PubMed]
140. Ulusal Sağlık Enstitüleri. Optimal kalsiyum alımı. NIH Consens Bildirimi. 1994. [Erişim tarihi 18, 2008]. pp. 1 – 31. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?rid=hstat4.chapter.13595. [PubMed]
141. Ulusal Osteoporoz Vakfı. Kalsiyum ve D vitamini alımı için Güncelleme Önerileri. Temmuz 262007. [Erişim tarihi 18, 2008]. http: //216.247.61.108/prevention/calcium_and_VitaminD.htm.
142. Diyet Referans Alımları (DRI): Özet Tablolar; 2004.

Yeşil Çağrı Şimdi Düğme H .png

Ek Konular: Akut Sırt Ağrısı

sırt ağrısı Dünya çapında en sık görülen özürlülük ve kayıp günlerden birisidir. Sırt ağrısı, yalnızca üst solunum yolu enfeksiyonları tarafından sayıca fazla olan doktor ofisi ziyaretlerinin ikinci en yaygın nedenidir. Nüfusun yaklaşık yüzde 80'i hayatları boyunca en az bir kez sırt ağrısı çekecek. Omurga diğer yumuşak dokular arasında kemikler, eklemler, bağlar ve kaslardan oluşan karmaşık bir yapıdır. Bu nedenle, yaralanmalar ve / veya ağırlaştırılmış koşullar gibi fıtıklı diskler, sonunda sırt ağrısı belirtileri yol açabilir. Spor yaralanmaları veya otomobil kazası yaralanmaları sıklıkla sırt ağrısının en sık nedenidir, ancak bazen en basit hareketler ağrılı sonuçlara neden olabilir. Neyse ki, kayropraktik bakım gibi alternatif tedavi seçenekleri, omurga düzeltmeleri ve manuel manipülasyonların kullanımıyla ağrıyı hafifletmeye yardımcı olabilir, sonuçta ağrı rahatlamasını iyileştirir.

karikatür kağıt boyu resmi

EKSTRA ÖNEMLİ KONULAR: Kalça Ağrısı Kayropraktik Tedavisi