paylaş

Ağrı Biyokimyası: Tüm ağrı sendromları bir enflamasyon profiline sahiptir. Enflamatuar bir profil, kişiden kişiye farklılık gösterebilir ve aynı zamanda, bir kişide farklı zamanlarda da değişiklik gösterebilir. Ağrı sendromlarının tedavisi bu inflamasyon profilini anlamaktır. Ağrı sendromları tıbbi, cerrahi veya her ikisi ile tedavi edilir. Amaç, inflamatuar mediatörlerin üretimini inhibe / bastırmaktır. Ve başarılı bir sonuç, daha az inflamasyon ve tabii ki daha az ağrı ile sonuçlanan bir sonuçtur.

Ağrı Biyokimyası

Amaç:

  • En önemli oyuncular kimlerdir
  • Biyokimyasal mekanizmalar nelerdir?
  • Sonuçları nelerdir?

Enflamasyon Gözden Geçirme:

Anahtar Oyuncular

Omzum Neden Ağrıyor? Omuz Ağrısının Nöroanatomik ve Biyokimyasal Temellerinin İncelenmesi

ÖZET

Bir hasta 'neden omzum acıyor?' Diye sorarsa Konuşma, bilimsel teori ve bazen asılsız varsayımlara hızla dönecektir. Sıklıkla, klinisyen açıklamasının bilimsel temelinin sınırlarının farkında olur ve omuz ağrısının doğasını anlamadaki eksikliğimizi gösterir. Bu derleme, omuz ağrısını tedavi etmek için gelecekteki araştırmalara ve yeni yöntemlere bakış açısı sağlamak amacıyla, omuz ağrısına ilişkin temel soruları yanıtlamaya yardımcı olacak sistematik bir yaklaşım benimsemektedir. Periferik reseptörler, (1) periferik reseptörler, (2) periferik ağrının işlenmesi ya da 'nosisepsiyon', (3) omurilik, (4) beyin, (5) omuzdaki reseptörlerin yeri ve (6) rollerini inceleyeceğiz. ) omuzun sinir anatomisi. Ayrıca bu faktörlerin klinik sunumdaki değişkenliğe, omuz ağrısının tanı ve tedavisine nasıl katkıda bulunabileceğini de düşünüyoruz. Bu şekilde, ağrılı ağrı algılama sisteminin komponent parçalarına ve omuz ağrısında merkezi ağrı işleme mekanizmalarına klinik ağrı üretmeye yönelik bir genel bakış sağlamayı hedefliyoruz.

GİRİŞ: KLİNİSYENLER İÇİN TEMEL BİR ÇALIŞMA KILAVUZU

Ağrının doğası, genel olarak, geçen yüzyılda çok tartışmalı bir konu olmuştur. 17 yüzyılda Descartes'ın teorisi1, ağrının yoğunluğunun ilişkili doku hasarı miktarı ile doğrudan ilişkili olduğunu ve ağrının bir farklı yolda işlendiğini öne sürmüştür. Daha önceki pek çok teori, sözde 'dualist' Descartian felsefesine, beyinde 'spesifik' bir periferik ağrı reseptörünün uyarılmasının bir sonucu olarak acıyı görmeye dayanıyordu. 20 yüzyılda iki karşıt teori arasındaki bilimsel bir savaş, yani özgüllük teorisi ve desen teorisi ortaya çıktı. Descartian'ın özgüllük teorisi, kendi aparatıyla duyusal girdinin spesifik ayrı bir modalitesi olarak acıyı görürken, 'desen teorisi', ağrının, spesifik olmayan reseptörlerin yoğun uyarılmasından kaynaklandığını hissetti. 2, 1965, Wall ve Melzack'in 3 kapı teorisinde Ağrı, ağrı algısının hem duyusal geri besleme hem de merkezi sinir sistemi tarafından modüle edildiği bir model için kanıt sağlamıştır. Aynı zamanda ağrı teorisindeki bir başka büyük ilerleme de opioidlerin spesifik hareket tarzının keşfini gördü.4 Bunu takiben, nörogörüntüleme ve moleküler tıp alanındaki son gelişmeler, genel ağrı anlayışımızı büyük ölçüde genişletti.

Peki bu omuz ağrısıyla nasıl bağlantılı? Omuz ağrısı yaygın bir klinik problemdirve ağrının vücut tarafından işlenme şeklinin sağlam bir anlayışı, hastanın acısını en iyi şekilde teşhis etmek ve tedavi etmek için gereklidir. Ağrı işleme bilgimizdeki ilerlemeler, patoloji ile ağrı algısı arasındaki uyumsuzluğu açıklamaya söz veriyor, bazı hastaların niçin belirli tedavilere cevap vermediğini açıklamamıza da yardımcı olabilirler.

AĞIZ TEMEL BİNA BLOKLARI

Periferik duyusal reseptörler: mekanoreseptör ve 'nosiseptör'

İnsan kas iskelet sisteminde çok sayıda periferal duyu reseptörü bulunur. 5 Fonksiyonları (mekanoreseptörler, termoreseptörler veya nosiseptörler) veya morfoloji (serbest sinir uçları veya farklı tipte kapsüllenmiş reseptörler) bazında sınıflandırılabilirler. 5 Farklı reseptör tipleri daha sonra bazı kimyasal markörlerin varlığına dayanarak alt sınıflara ayrılabilirler. . Örneğin, farklı fonksiyonel reseptör sınıfları arasında önemli çakışmalar vardır.

Periferik Ağrı İşleme: 'Nociception'

Doku yaralanması, bradikinin, histamin, 5-hidroksitriptamin, ATP, nitrik oksit ve bazı iyonlar (K + ve H +) dahil olmak üzere hasarlı hücreler tarafından salınan çeşitli enflamatuar mediatörleri içerir. Arakidonik asit yolunun aktivasyonu, prostaglandinler, tromboksanlar ve lökotenlerin üretimine yol açar. İnterlökinler ve tümör nekroz faktörü a dahil olmak üzere sitokinler ve sinir büyüme faktörü (NGF) gibi nörotrofinler de açığa çıkarılır ve iltihaplanmanın kolaylaştırılmasında yakından yer alırlar. 15 Eksitatör amino asitler (glutamat) ve opioidler gibi diğer maddeler ( endotelin-1) akut enflamatuar yanıtta da rol oynar. 16 17 Bu ajanların bazıları nosiseptörleri doğrudan aktive edebilirken, diğerleri daha sonra diğer kolaylaştırıcı ajanları serbest bırakan diğer hücrelerin işe alımını sağlarlar. 18 Bu lokal süreç artan yanıtla sonuçlanır. Nosiseptif nöronların normal girdilerine ve / veya normal eşik altı girdilere yanıt verilmesine “periferik duyarlılaşma” denir. Şekil 1, ilgili temel mekanizmaların bazılarını özetler.

NGF ve geçici reseptör potansiyeli katyon kanalı alt ailesi V üyesi 1 (TRPV1) reseptörü, iltihap ve nosiseptör duyarlılığı söz konusu olduğunda simbiyotik bir ilişkiye sahiptir. İltihaplı dokuda üretilen sitokinler, NGF üretiminde bir artışa neden olur. 19 NGF, mast hücreleri tarafından histamin ve serotonin (5-HT3) salgılanmasını uyarır ve aynı zamanda daha büyük bir orana sahip olacak şekilde muhtemelen Ap elyaflarının özelliklerini değiştirerek nosiseptörleri de duyarlaştırır. nosiseptif. TRPV1 reseptörü, primer afferent fiberlerin bir alt popülasyonunda bulunur ve kapsaisin, ısı ve protonlar tarafından aktive edilir. TRPV1 reseptörü, afferent fiberin hücre gövdesinde sentezlenir ve nosiseptif afferentlerin duyarlılığına katkıda bulunduğu hem periferal hem de merkezi terminallere taşınır. Enflamasyon, NGF üretiminde nosiseptör terminalleri üzerindeki tirosin kinaz reseptör tipi 1 reseptörüne bağlanan NGF üretimi ile sonuçlanır, daha sonra NGF, TRPV1 transkripsiyonunun yukarı regülasyonuna ve dolayısıyla nosiseptör duyarlılığının artmasına yol açan hücre gövdesine taşınır. 19 20 NGF ve diğer enflamatuar mediyatörler de TRPV1'i çeşitli ikincil mesajcı yolları yoluyla hassaslaştırır. Kolinerjik reseptörler, P-aminobütirik asit (GABA) reseptörleri ve somatostatin reseptörleri dahil olmak üzere birçok başka reseptörün de periferal nosiseptör duyarlılığına dahil olduğu düşünülmektedir.

Çok sayıda inflamatuar mediatör, özellikle omuz ağrısı ve rotator manşet hastalığında rol oynamaktadır. 21 – 25 Bazı kimyasal medyatörler nosiseptörleri direkt olarak aktive ederken, çoğu kez doğrudan aktive etmek yerine duyusal nöronun kendisinde değişiklikler meydana getirmektedir. Bu değişiklikler erken çeviri sonrası veya gecikmeli transkripsiyona bağlı olabilir. Birincinin örnekleri, TRPV1 reseptöründeki veya membrana bağlı proteinlerin fosforilasyonundan kaynaklanan voltajlı iyon kanallarındaki değişikliklerdir. Sonuncunun örnekleri arasında TRV1 kanal üretimindeki NGF-kaynaklı artış ve hücre içi transkripsiyon faktörlerinin kalsiyum ile başlatılan aktivasyonu yer alır.

Nosisepsiyonun Moleküler Mekanizmaları

Ağrı hissi bizi gerçek veya yaklaşan yaralanmaya karşı uyarır ve uygun koruyucu yanıtları tetikler. Ne yazık ki, ağrı genellikle bir uyarı sistemi olarak yararlılığını yitirir ve bunun yerine kronik ve zayıflatıcı hale gelir. Kronik bir faza geçiş, omurilikte ve beyinde değişiklikler gerektirir, ancak ağrı mesajlarının başlatıldığı, birincil duyusal nöron seviyesinde önemli bir modülasyon vardır. Bu nöronların, termal, mekanik veya kimyasal doğada acı üreten uyaranları nasıl saptadıklarını saptamaya yönelik çabalar, yeni sinyal mekanizmalarını ortaya çıkardı ve bizi, akuttan kalıcı ağrıya geçişi kolaylaştıran moleküler olayları anlamaya daha da yaklaştı.

Nosiseptörlerin Nörokimyası

Glutamat, tüm nosiseptörlerde baskın eksitatör nörotransmiterdir. Bununla birlikte, yetişkin DRG'sinin histokimyasal çalışmaları, iki geniş menşeli miyelinsiz C lifi ortaya koymaktadır.

Ağrıyı Kötüleştiren Kimyasal Transdüserler

Yukarıda açıklandığı gibi, yaralanma, nosiseptörlerin hem termal hem de mekanik uyaranlara olan duyarlılığını arttırarak ağrı deneyimimizi artırır. Bu fenomen, kısmen, birincil duyusal terminalden gelen kimyasal medyatörlerin ve nötr olmayan hücrelerden (örneğin fibroblastlar, mast hücreleri, nötrofiller ve trombositler) ortamdan 36 ortamında üretim ve salınımından kaynaklanır (Şekil 3). İnflamatuar çorbasının bazı bileşenleri (örneğin, protonlar, ATP, serotonin veya lipidler), nosiseptör yüzeyinde iyon kanalları ile etkileşerek doğrudan nöronal uyarılabilirliği değiştirebilirken, diğerleri (örneğin, bradikinin ve NGF) metabotropik reseptörlere bağlanır ve etkilerini, ikinci mesajcı sinyalizasyon kaskadları11 aracılığıyla aracılık eder. Bu modülatör mekanizmaların biyokimya temelinin anlaşılmasında önemli ilerlemeler kaydedilmiştir.

Ekstrasellüler Protonlar ve Doku Asidoz

Lokal doku asidozu, yaralanmaya belirgin bir fizyolojik yanıttır ve ilişkili ağrı veya rahatsızlık derecesi, asitlenmenin büyüklüğü 37 ile iyi bir şekilde ilişkilidir. Asit (pH 5) 'un cilde uygulanması, alıcı alan 20'i innerve eden üç veya daha fazla polimodal nosiseptörde sürekli deşarjlar meydana getirir.

Ağrının Hücresel ve Moleküler Mekanizmaları

soyut

Sinir sistemi, çevresel ve endojen kimyasal irritanların yanı sıra çok çeşitli termal ve mekanik uyaranları algılar ve yorumlar. Şiddetli olduğunda, bu uyaranlar akut ağrıya neden olur ve kalıcı yaralanma durumunda, ağrı iletim yolunun hem periferik hem de merkezi sinir sistemi bileşenleri muazzam bir plastisite sergiler, ağrı sinyallerini arttırır ve aşırı duyarlılık üretir. Plastisite koruyucu refleksleri kolaylaştırdığı zaman faydalı olabilir, ancak değişiklikler devam ettiğinde, kronik bir ağrı durumu ortaya çıkabilir. Genetik, elektrofizyolojik ve farmakolojik çalışmalar ağrı üreten zehirli uyaranların tespiti, kodlanması ve modülasyonunun altında yatan moleküler mekanizmaları aydınlatmaktadır.

Giriş: Akut ve Kalıcı Acı

Şekil 5. Omurilik (Merkezi) Duyarlılaştırma

  1. Glutamat / NMDA reseptör aracılı duyarlılaşma. Yoğun uyarımın veya kalıcı hasarın ardından, aktive edilmiş C ve Apositeptörler, dlutamat, P maddesi, kalsitonin-geni ile ilişkili peptid (CGRP) ve ATP gibi çeşitli nörotransmitterleri, yüzeysel dorsal boynuzun (kırmızı) lamina I'sindeki çıkış nöronlarına salıverir. Sonuç olarak, normal olarak postsinaptik nöronda yer alan sessiz NMDA glutamat reseptörleri sinyal verebilir, hücre içi kalsiyumu artırabilir ve kalsiyum bağımlı sinyal yollarını ve mitojen ile aktive olmuş protein kinaz (MAPK), protein kinaz C (PKC) dahil olmak üzere ikinci habercileri barındırabilir. protein kinaz A (PKA) ve Src. Bu olaylar dizisi, çıkış nöronunun uyarılabilirliğini artıracak ve ağrı mesajlarının beyne iletilmesini kolaylaştıracaktır.
  2. Disinhibisyon. Normal koşullar altında, inhibitör interneronlar (mavi) sürekli olarak lamina I çıkış nöronlarının uyarılabilirliğini azaltmak ve ağrı iletimini (inhibitör tonu) modüle etmek için GABA ve / veya glisin (Gly) salgılar. Bununla birlikte, yaralanma durumunda, bu inhibisyon, hiperaljezi ile sonuçlanan kaybedilebilir. Ek olarak, disinhibisyon, nosiseptif olmayan miyelinli AP primer aferentlerinin, normal olarak zararsız uyaranların şimdi ağrılı olarak algılanacağı şekilde ağrı iletim devresine girmesini sağlayabilir. Bu kısmen, iç lamina II'de uyarıcı PKCγ eksprese eden interneronların disinhibisyonu yoluyla gerçekleşir.
  3. Mikroglial aktivasyon. Periferik sinir hasarı, mikrogliyal hücreleri uyaracak ATP ve kemokin fraktalkin salınımını artırır. Özellikle, mikroglia (mor) üzerindeki purinergic, CX3CR1 ve Toll-benzeri reseptörlerin aktivasyonu, lamina I çıkış nöronları tarafından eksprese edilen TrkB reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla artan eksitabiliteyi teşvik eden ve beyinden türetilen nörotrofik faktörün (BDNF) salınmasına neden olur. Hem zararlı hem de zararsız uyarıma (yani hiperaljezi ve allodini) yanıt olarak gelişmiş ağrı. Aktive edilmiş mikroglia ayrıca tümör nekroz faktörü a (TNFa), interlökin-1® ve 6 (IL-1®, IL-6) ve merkezi duyarlılığa katkıda bulunan diğer faktörler gibi bir dizi sitokin salgılar.

Enflamasyonun Kimyasal Çevresi

Periferik sensitizasyon daha yaygın olarak sinir lifinin kimyasal ortamındaki iltihapla ilişkili değişikliklerden kaynaklanır (McMahon ve ark., 2008). Bu nedenle, doku hasarına sıklıkla, aktive edilmiş nosiseptörlerden veya hasarlı bölgeye (mast hücreleri, bazofiller, trombositler, makrofajlar, nötrofiller, endotelyal hücreler, keratinositler dahil olmak üzere) sızan veya içine sızan nöral olmayan hücrelerden salınan endojen faktörlerin birikmesi eşlik eder. fibroblastları). Toplu olarak. 'inflamatuar çorba' olarak adlandırılan bu faktörler, nörotransmitterler, peptitler (P maddesi, CGRP, bradikinin), eikozinoidler ve ilgili lipitler (prostaglandinler, tromboksanlar, lökotrienler, endokannabinoidler), nörotrofinler, sitokinler dahil olmak üzere çok çeşitli sinyalleme moleküllerini temsil eder. ve kemokinler yanı sıra hücre dışı proteazlar ve protonlar. Dikkat çekici bir şekilde, nosiseptörler, bu pro-enflamatuar veya pro-algesik ajanların (Şekil 4) her birini tanıyabilen ve bunlara cevap verebilen bir veya daha fazla hücre yüzeyi reseptörünü eksprese eder. Bu etkileşimler sinir lifinin uyarılabilirliğini arttırmakta, böylece sıcaklığa veya dokunma duyarlılığına artmaktadır.

İnflamatuar ağrıyı azaltmak için tartışmasız en yaygın yaklaşım, enflamatuar çorbanın bileşenlerinin sentezini veya birikmesini inhibe etmeyi içerir. Bu, prostaglandin sentezinde rol oynayan siklooksijenazları (Cox-1 ve Cox-2) inhibe ederek enflamatuar ağrıyı ve hiperaljeziyi azaltan aspirin veya ibuprofen gibi steroidal olmayan anti-enflamatuar ilaçlar ile en iyi şekilde örneklendirilir. İkinci bir yaklaşım, nosiseptördeki enflamatuar ajanların etkilerini bloke etmektir. Burada, periferal sensitizasyonun hücresel mekanizmalarına yeni bir bakış açısı sağlayan ya da inflamatuar ağrının tedavisi için yeni terapötik stratejilerin temelini oluşturan örnekleri vurgularız.

NGF, embriyojenez sırasında duyusal nöronların hayatta kalması ve gelişmesi için gerekli olan nörotrofik faktör olarak belki de en iyi bilinir, fakat erişkinlerde, NGF aynı zamanda doku hasarı düzeninde üretilir ve enflamatuar çorbanın önemli bir bileşenini oluşturur (Ritner et al., 2009). Birçok hücresel hedefleri arasında, NGF doğrudan yüksek afiniteli NGF reseptörü tirozin kinazı, TrkA'yı ve düşük afiniteli nörotrofin reseptörü, p75'i (Chao, 2003; Snider ve McMahon, 1998) eksprese eden peptitik C fiber nosiseptörleri üzerinde hareket eder. NGF, iki geçici olarak farklı mekanizmalarla ısı ve mekanik uyaranlara aşırı derecede hipersensitivite sağlar. İlk olarak, bir NGF-TrkA etkileşimi, fosfolipaz C (PLC), mitojen ile aktive edilmiş protein kinaz (MAPK) ve fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) dahil olmak üzere aşağı akış sinyal yollarını aktive eder. Bu, periferal nosiseptör terminalindeki hedef proteinlerin, özellikle de TRPV1'in, hücresel ve davranışsal ısı duyarlılığında hızlı bir değişime yol açan fonksiyonel tesirini sağlar (Chuang ve diğerleri, 2001).

Pro-nosiseptif mekanizmalarından bağımsız olarak, nörotrofin veya sitokin sinyaline müdahale etmek, enflamatuar hastalığı veya sonuçta ortaya çıkan acıyı kontrol etmek için önemli bir strateji haline gelmiştir. Ana yaklaşım, nötralize edici bir antikor ile NGF veya TNF-a hareketinin bloke edilmesini içerir. TNF-a durumunda, bu, romatoid artrit de dahil olmak üzere birçok otoimmün hastalığın tedavisinde, hem doku tahribatında hem de beraberinde hiperaljezide dramatik bir azalmaya yol açan, oldukça etkili olmuştur (Atzeni ve diğerleri, 2005). NGF'nin erişkin nosiseptör üzerindeki ana etkileri inflamasyon ortamında ortaya çıktığından, bu yaklaşımın avantajı, normal ağrı algısını etkilemeden hiperaljezinin azalacağıdır. Gerçekten de, anti-NGF antikorları şu anda inflamatuar ağrı sendromlarının (Hefti ve diğerleri, 2006) tedavisi için klinik çalışmalarda bulunmaktadır.

Glutamat / NMDA Reseptör Aracılığıyla Duyarlılık

Akut ağrı, nosiseptörlerin merkezi terminallerinden glutamat salınmasıyla, ikinci derece dorsal boynuz nöronlarında eksitatör post-sinaptik akımlar (EPSC'ler) üreterek sinyal verilir. Bu, postsinaptik AMPA ve iyonotropik glutamat reseptörlerinin kainat alt tiplerinin aktivasyonu ile gerçekleşir. Postsinaptik nörondaki alt eşik EPSC'lerin toplamı sonuçta aksiyonun potansiyel olarak ateşlenmesine ve ağrı mesajının daha yüksek dereceli nöronlara iletilmesine neden olacaktır.

Diğer çalışmalar, projeksiyon nöronundaki değişimin, kendisinin dezavantaj sürecine katkıda bulunduğunu göstermektedir. Örneğin, periferik sinir hasarı, K + - Cl-co-transporter KCC2'i aşağı doğru regüle eder ve bu da plazma membranı boyunca normal K + ve Cl-gradyanlann muhafaza edilmesi için gereklidir (Coull ve ark., 2003). Lamina I projeksiyon nöronlarında eksprese edilen KCC2'i aşağı regüle etmek, lamina I projeksiyon nöronlarını hiperpolarize etmektense GABA-A reseptörlerinin aktivasyonunu depolarize edecek şekilde Cl gradyantında bir kayma ile sonuçlanır. Bu, uyarılabilirliği artırır ve ağrı iletimini artırır. Gerçekten, farede farmakolojik blokaj veya sıçandaki KCC2'in aşağı doğru regülasyonu siRNA ile mekanik allodini indükler.

Ebook'u Paylaş

kaynaklar:

Omzum neden ağrıyor? Omuz ağrısının nöroanatomik ve biyokimyasal temellerinin gözden geçirilmesi

Benjamin John Floyd Dean, Stephen Edward Gwilym, Andrew Jonathan Carr

Ağrının Hücresel ve Moleküler Mekanizmaları

Allan I. Basbaum1, Diana M. Bautista2, Grégory Scherrer1 ve David Julius3

1Doktor Anatomi, Kaliforniya Üniversitesi, San Francisco 94158

2Bilgisayar ve Hücre Biyolojisi Bölümü, Kaliforniya Üniversitesi, Berkeley CA 94720 3Dokratifoloji Bölümü, California Üniversitesi, San Francisco 94158

Nosisepsiyonun moleküler mekanizmaları

David Julius * ve Allan I. Basbaum †

* Hücresel ve Moleküler Farmakoloji Anabilim Dalı ve † Anatomi ve Fizyoloji Anabilim Dalı ve WM Keck Integrated Neuroscience Vakıf Merkezi, California San Francisco Üniversitesi, San Francisco, California 94143, ABD (e-posta: julius@socrates.ucsf.edu)

tarafından yayınlanan

Blog'tan Son Yazılar

Lumbago Hafif ve Şiddetli Bel Ağrısı Gerçekler / İpuçları El Paso, TX.

Lumbago, kaslarda ve eklemlerde hafif ila aşırı ağrı anlamına gelen bir terimdir ... Görüntüle

Şubat 17, 2020

Coleus forskohlii ve Metabolik Sendrom

Hissediyor musunuz: Vücutta ağrılar, ağrılar ve şişme var mı? Kilo almak? Bel çevreniz… Görüntüle

Şubat 17, 2020

Sakroiliak Eklem Bozukluğu Sırt Ağrısı ve Kayropraktik El Paso, TX.

Sakroiliak eklem disfonksiyonu ve semptomları bel ağrısı için de bir neden olabilir… Görüntüle

Şubat 14, 2020

Mürver'in Faydaları

Mürver, yüzyıllardır tıbbi amaçlar için kullanılan eski bir bitkidir. Görüntüle

Şubat 14, 2020
Hoşgeldiniz ve Bienvenidos. Size nasıl yardımcı olabiliriz? Como Le Podemos Ayudar?